[發(fā)明專利]一種神經(jīng)損傷部位填充材料及其制備方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811297931.7
• 申請(qǐng)日: 2018-10-24
• 公開（公告）號(hào): CN109364293B
• 公開（公告）日: 2021-02-26
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 趙應(yīng)征;魯翠濤;肖健;金冰慧;沈碧欣;朱群燕;童夢(mèng)琪
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 溫州醫(yī)科大學(xué)
• 主分類號(hào): A61L27/18
• 分類號(hào): A61L27/18;A61L27/20;A61L27/36;A61L27/52;A61L27/54
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明提供一種神經(jīng)損傷部位填充材料，該填充材料是由氨基化白芨多糖?甘油醛凝膠、包載肝素高親和性細(xì)胞因子的肝素?泊洛沙姆凝膠、神經(jīng)去細(xì)胞基質(zhì)組成，通過改變組分配比，控制神經(jīng)損傷部位填充材料的力學(xué)強(qiáng)度和降解速度。該神經(jīng)損傷部位填充材料克服現(xiàn)有技術(shù)免疫源性高的不足，提供一種免疫源性低且具備神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)誘導(dǎo)、神經(jīng)生成和力學(xué)支持多項(xiàng)功能的新型神經(jīng)損傷部位填充材料，為神經(jīng)再生提供最佳的理化和生物學(xué)微環(huán)境，有效引導(dǎo)神經(jīng)軸突定向生長，具有良好的力學(xué)性能，實(shí)現(xiàn)神經(jīng)損傷部位的快速修復(fù)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種神經(jīng)損傷部位填充材料，特別涉及一種神經(jīng)損傷部位填充材料的組成、制備及其用途。

背景技術(shù)

因各種原因?qū)е碌纳窠?jīng)損傷是一種神經(jīng)系統(tǒng)的常見疾病，包括脊髓損傷、周圍神經(jīng)損傷等，會(huì)導(dǎo)致該神經(jīng)支配的區(qū)域出現(xiàn)感運(yùn)動(dòng)障礙、營養(yǎng)障礙等，嚴(yán)重影響患者生活質(zhì)量。針對(duì)嚴(yán)重的脊髓損傷或周圍神經(jīng)損傷，目前臨床缺乏有效的治療方案。

有研究表明，一些細(xì)胞生長因子可以促進(jìn)在損傷神經(jīng)的修復(fù)，恢復(fù)神經(jīng)損傷部位及周圍神經(jīng)間的信號(hào)傳遞。但是這些細(xì)胞生長因子的體內(nèi)半衰期短和生物膜穿透能力差，無論全身還是局部給藥，都存在損傷部位的藥物濃度低、滯留時(shí)間短等缺陷。

神經(jīng)損傷部位直接注射細(xì)胞生長因子類藥物是組織工程中最常見的治療方式。但缺乏適宜的載體，細(xì)胞生長因子容易流失，很難維持其生物活性和療效，由于缺乏合適的制劑載體，細(xì)胞生長因子類藥物在神經(jīng)損傷治療中的應(yīng)用受到限制。

從臨床應(yīng)用角度出發(fā)，理想的神經(jīng)損傷部位填充材料首先應(yīng)滿足免疫源性低、生物相容性好的要求。其次，從生物治療學(xué)的角度來講，理想的神經(jīng)損傷部位填充材料應(yīng)同時(shí)提供神經(jīng)傳導(dǎo)基質(zhì)、神經(jīng)誘導(dǎo)因子及神經(jīng)生成細(xì)胞等三大因素，即：神經(jīng)移植應(yīng)能實(shí)現(xiàn)神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)誘導(dǎo)和神經(jīng)生成三項(xiàng)功能。此外，從材料持久性角度考慮，神經(jīng)移植材料還應(yīng)保證4周左右的降解速度，以保證髓鞘結(jié)構(gòu)的修復(fù)和神經(jīng)軸突定向生長對(duì)接的時(shí)間需要，太短和太長的降解時(shí)間都不利于神經(jīng)的修復(fù)。

目前尚缺乏一種能夠同時(shí)滿足以上要求的理想神經(jīng)損傷部位填充材料。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于克服現(xiàn)有技術(shù)免疫源性高的缺點(diǎn)和不足，提供一種免疫源性低且具備神經(jīng)傳導(dǎo)、神經(jīng)誘導(dǎo)、神經(jīng)生成和力學(xué)支持多項(xiàng)功能的新型神經(jīng)損傷部位填充材料，為神經(jīng)再生提供最佳的理化和生物學(xué)微環(huán)境，有效引導(dǎo)神經(jīng)軸突定向生長，具有良好的降解速度，實(shí)現(xiàn)損傷神經(jīng)的高效修復(fù)。

申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)，現(xiàn)有的神經(jīng)損傷部位填充材料均具有較強(qiáng)免疫源性，容易引起神經(jīng)損傷部位的炎癥和纖維化，即使炎癥消退了，神經(jīng)損傷部位也會(huì)出現(xiàn)嚴(yán)重的纖維包繞問題，從而阻塞微血管的生成和神經(jīng)軸突定向生長，導(dǎo)致神經(jīng)損傷部位愈合慢。為了解決這個(gè)問題，申請(qǐng)人經(jīng)過大量研究，白芨中具有多種成分，但只有白芨多糖具有最佳神經(jīng)修復(fù)作用。申請(qǐng)人通過氨基化修飾，制備氨基化白芨多糖，可以與甘油醛交聯(lián)形成力學(xué)性質(zhì)良好的凝膠，不僅沒有已報(bào)道的醛基交聯(lián)劑的毒性，還具有很好的生物相容性，不會(huì)引起機(jī)體的免疫反應(yīng)，充分發(fā)揮白芨多糖的促進(jìn)微血管再生、神經(jīng)軸突定向生長、改善局部微環(huán)境等作用。此外，申請(qǐng)人發(fā)現(xiàn)肝素修飾的泊洛沙姆凝膠具有多重特點(diǎn)，包括：肝素的抗血栓、抗疤痕和抗纖維化的作用；保證肝素高親和性細(xì)胞因子的緩慢釋放和長效作用；保持泊洛沙姆的溫敏型水凝膠性質(zhì)，在體溫時(shí)形成彈性好的固體凝膠，從而保證肝素高親和性細(xì)胞因子不流失等。此外，神經(jīng)去細(xì)胞基質(zhì)免疫源性低，包含很多營養(yǎng)因子，可以為神經(jīng)損傷修復(fù)提供良好的營養(yǎng)和空間微環(huán)境。本發(fā)明的神經(jīng)損傷部位填充材料維持4周時(shí)間，滿足髓鞘結(jié)構(gòu)的修復(fù)和神經(jīng)軸突定向生長對(duì)接的時(shí)間需要。

因此，本申請(qǐng)保護(hù)的一種神經(jīng)損傷部位填充材料，該填充材料是由氨基化白芨多糖-甘油醛凝膠、包載肝素高親和性細(xì)胞生長因子的肝素-泊洛沙姆凝膠、神經(jīng)去細(xì)胞基質(zhì)組成，通過改變組分配比，控制神經(jīng)損傷部位填充材料的力學(xué)強(qiáng)度和降解速度。