[發明專利]改善肝功能的方法

在審

• 申請號: 201811294792.2
• 申請日: 2013-03-15
• 公開（公告）號: CN109498623A
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發明（設計）人: 肯·瓦爾德;蓋伊·克里普納;杰夫·尼克爾森
• 申請（專利權）人: 納亞代謝有限公司
• 主分類號: A61K31/433
• 分類號: A61K31/433;A61P1/16
• 代理公司: 北京集佳知識產權代理有限公司 11227
• 代理人: 鄭斌;張福譽

本申請涉及改善肝功能的方法。本公開內容一般地涉及醋甲唑胺在治療中的用途。本公開內容還涉及在患者中治療肝功能不良或改善肝功能。

本申請是申請日為2013年3月15日、申請號為“201380033568.7”、發明名稱為“改善肝功能的方法”的中國專利申請的分案申請，原申請是國際申請PCT/AU2013/000265的中國國家階段申請。

技術領域

本公開內容一般地涉及醋甲唑胺在治療中的用途。本公開內容還涉及在患者中治療肝功能不良，或改善肝功能，和/或降低或減少ALT。本公開內容還涉及醋甲唑胺以及含有它的組合物和藥劑在患者中治療肝功能不良或改善肝功能的用途。

背景技術

本說明書中引用的任何現有出版物(或從其來源的信息)或任何已知內容不是且不應被認為是認可或承認或任何形式地建議所述現有出版物(或從其來源的信息)或已知內容形成本說明書涉及之努力領域的公知常識的一部分。

血清丙氨酸轉氨酶，也稱為丙氨酸轉氨酶(ALT)，是以高濃度見于肝細胞溶質并以低濃度見于其他地方的轉氨酶。由于肝細胞受到損傷，ALT釋放到血清中，因此，血清ALT水平升高一般(但不是唯一的)被認為是肝細胞損傷或壞死的標志物。因此，在多種肝疾病和病癥(例如，由藥物、毒素和另一些藥物引起的硬化、肝炎和損傷)中，ALT水平通常升高。ALT的正常參考范圍在實驗室間略有不同，但是據報道其一般在約0U/L至40U/L，以及約7U/L至56U/L的范圍內。然而，血清ALT水平在一天之內可上下波動，并且觀察到其隨劇烈的身體運動或某些藥物而升高。

肝脂肪變性是甘油三酯以脂滴的形式在肝細胞的胞質中沉積，并且反映了肝攝取、合成及處理甘油三酯的失衡。對瘦的、健康的肝而言，脂肪變性可被限定為肝的甘油三酯水平超過第95個百分位數(即，＞55mg/g肝)，或更一般地，此時細胞內脂質超過肝組織的5％。脂肪變性的證據一般通過成像或組織學獲得。

在不存在引起繼發性脂肪積累的其他原因(例如，顯著酒精消耗、使用產生脂肪的藥物(steatogenic medication)和/或遺傳因素)的情況下，肝脂肪變性的存在被診斷為非酒精性脂肪肝病(non-alcoholic fatty liver disease，NAFLD)。

可按組織學將NAFLD進一步分為兩個亞類：

-非酒精性脂肪肝(non-alcoholic fatty liver，NAFL)，其中存在肝脂肪變性，但是無肝細胞膨脹和細胞死亡之形式的肝細胞損傷的跡象：以及

-非酒精性脂肪肝炎(non-alcoholic steatohepatitis，NASH)，其中存在肝脂肪變性，同時伴有炎癥和肝細胞損傷，有或無纖維化(膠原蛋白沉積)。

脂肪變性是否總是發生在NASH之前或者NASH是否為一種不同的疾病尚不清楚。

在很多患者中，單純脂肪變性(NAFL)是相對良性的?；加袉渭冎咀冃缘幕颊呔哂蟹浅Ｂ慕M織學進程(如果有的話)，并且患者發生晚期疾病的風險一般較低。

與NAFL相比，NASH顯示出顯著更差的預后，并且患有NASH的患者可表現出向肝硬化、肝衰竭和肝細胞癌的組織學進展。10％至29％的患有NASH的個體在10年內發生肝硬化，并且4％至27％的患有NASH誘導之肝硬化的個體發生肝細胞癌。與匹配的對照人群相比，患有NASH的患者總死亡率升高(主要通過升高的心血管死亡率)、肝相關死亡率升高、并且發生肝癌的風險升高。已表明，與無纖維化的NASH相比，具有纖維化的NASH具有更差的預后。NASH的纖維化進程與多種代謝因素有關，包括糖尿病、嚴重胰島素抗性、BMI升高、體重增長超過5kg、以及血清轉氨酶水平升高。