[發明專利]阿利沙坦酯無定形及其制備方法及含所述無定形的藥物組合物

有效

• 申請號: 201811293433.5
• 申請日: 2014-10-28
• 公開（公告）號: CN109320501B
• 公開（公告）日: 2021-06-01
• 發明（設計）人: 譚端明;歐軍;葉冠豪;卜水
• 申請（專利權）人: 深圳信立泰藥業股份有限公司
• 主分類號: C07D403/10
• 分類號: C07D403/10;A61K31/4178;A61K9/20;A61P9/12
• 代理公司: 深圳市科吉華烽知識產權事務所(普通合伙) 44248
• 代理人: 胡吉科

本發明涉及血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑阿利沙坦酯的無定形，所述無定形的流動性高、堆密度大，且不存在明顯的靜電現象；所述無定形的發現可有效減少生產過程中粉塵的產生，為阿利沙坦酯的生產提供了便利；本發明還涉及一種含有阿利沙坦酯無定形的藥物組合物，該藥物組合物具有穩定性高的特點，使用該藥物組合物制備的阿利沙坦酯制劑可以有效保證藥物的品質。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，特別的，本發明涉及阿利沙坦酯無定形及該無定形的制備方法及含有該無定形的藥物組合物。

背景技術

阿利沙坦酯(CAS：947331-05-7)，化學名為2-丁基-4-氯-1-[2’-(1H-四唑-5-基)-1,1’-聯苯基-甲基]-咪唑-5-羧酸,1-[(異丙氧基)-羰氧基]-甲酯，是一種新型的血管緊張素Ⅱ受體拮抗劑。中國專利CN200680000397.8公開了阿利沙坦酯化合物的結構式。阿利沙坦酯毒性小，降壓效果優于同類型產品(如氯沙坦)，其通過在體內代謝生成活性代謝產物(EXP3174)，從而發揮其降壓作用。

現有技術公開的阿利沙坦酯流動性不佳、堆密度小、靜電現象明顯。中國專利CN200710094131.0公開了一種阿利沙坦酯晶型及制備方法。依據該方法制備得到的阿利沙坦酯晶體具有穩定性高的特點，但是該晶體的堆密度較小，流動性欠佳且干燥后存在明顯靜電現象，在粉碎、分裝和使用時容易產生粉塵，為操作現場的清潔和勞動保護帶來不便，另一方面也為產品的準確稱量及包裝帶來不便。

CN200710094021.4和CN201110289695.6分別公開了阿利沙坦酯的制備方法，經發明人重復，其所得晶型與中國專利CN200710094131.0中公開的一致。

鑒于現有技術公開的阿利沙坦酯存在的上述不足，可知獲得一種流動性滿足后續生產要求、堆密度適當，且不存在明顯的靜電現象的阿利沙坦酯是本發明首先需要解決的技術問題。

發明內容

發明人首先從解決現有技術存在的不足出發，通過大量實驗，得到了改進的阿利沙坦酯原料藥，其流動性高于現有技術公開的阿利沙坦酯晶體，堆密度也明顯大于現有技術公開的阿利沙坦酯晶體，且不存在明顯的靜電現象。通過進一步檢測發現，所得阿利沙坦酯是以現有技術未公開的無定形形式存在，更令人驚喜的是，所得無定形可以穩定的存在于藥物組合物中。本發明所述阿利沙坦酯無定形的發現不僅解決了現有技術阿利沙坦酯晶體存在的缺陷，為阿利沙坦酯的生產提供了便利，同時，阿利沙坦酯無定形的獲得也為阿利沙坦酯制劑處方的優化提供了更多的選擇。

本發明所述的無定形固體在X-射線粉末衍射(XRD)譜圖中沒有明顯且尖銳的衍射峰。本領域公知，藥物無定形(amorphous)是指物質分子以完全無序的方式排列，屬于熱力學亞穩態結構，因此無定形的XRD譜圖通常體現為沒有衍射峰或者出現非尖銳的衍射峰，可知X-射線粉末衍射(XRD)譜圖顯示為沒有尖銳特征衍射峰的固體都可以稱為無定形。具體的，本發明所述阿利沙坦酯無定形的XRD譜圖均未體現出明顯且尖銳的衍射峰，符合無定形的特征。更具體的，本發明所述阿利沙坦酯無定形的XRD譜圖出現非尖銳的衍射峰，對于圖1所示阿利沙坦酯無定形，其X-射線粉末衍射(XRD)譜圖有兩個寬且弱的非尖銳衍射峰，為2θ在0-30°之間的兩個寬且弱的衍射峰；對于圖2，所述X-射線粉末衍射(XRD)譜圖有一個寬且弱的非尖銳衍射峰，為2θ在0-30°之間的一個寬且弱的衍射峰。更進一步的，對于圖1，所述X-射線粉末衍射(XRD)譜圖在2θ為0-15°和15-30°之間分別有一個寬且弱的衍射峰。圖1和圖2均說明本發明提供的阿利沙坦酯是以無定形的形式存在。

所述阿利沙坦酯無定形的差示掃描量熱分析(DSC)譜圖可如圖3所示，具體的，該譜圖顯示：該無定形在56±3℃處有吸熱峰，在130±3℃處有放熱峰，在157±3℃處具有吸熱峰。