[發明專利]一種洛貝林的合成方法

有效

• 申請號: 201811293221.7
• 申請日: 2018-11-01
• 公開（公告）號: CN109232387B
• 公開（公告）日: 2021-07-20
• 發明（設計）人: 李文森;張文琦
• 申請（專利權）人: 和鼎（南京）醫藥技術有限公司
• 主分類號: C07D211/32
• 分類號: C07D211/32
• 代理公司: 常州佰業騰飛專利代理事務所(普通合伙) 32231
• 代理人: 高姍

1.一種洛貝林的合成方法，其過程如式（1）所示：

式（1）；

其特征在于，該合成方法包括如下步驟：

步驟a：化合物1在乙硫醇介質中，經開環反應得到化合物2；

步驟b：化合物2在二環己基碳二亞胺在介質中，經氧化反應得到化合物3；

步驟c：化合物3在S-叔丁基亞磺酰胺介質中，經脫水反應得到化合物4；

步驟d：化合物4在苯乙酮，堿作用下，經加成反應得到化合物5；

步驟e：化合物5在還原劑介質中，經還原反應得到化合物6；

步驟f：化合物6在咪唑、TBSCl的介質中，反應得到化合物7；

步驟g：化合物7在堿介質中，經取代反應得到化合物8；

步驟h：化合物8在堿性體系中，加入碘，經消去反應得到化合物9；

步驟i：化合物9在介質中，滴加酸催化，偶合反應得到化合物10；

步驟j：化合物10在酸性體系中，調堿至pH在一定范圍內，水解關環反應得到化合物TM。

2.如權利要求1所述的一種洛貝林的合成方法，其特征在于，步驟a中，化合物1在乙硫醇介質中，滴加路易斯酸，反應得到化合物2，路易斯酸為：三氟化硼、三氯化硼、三氯化鋁和四氯化鈦中的一種，化合物1與乙硫醇的摩爾比為1.0:2.1-2.6。

3.如權利要求1所述的一種洛貝林的合成方法，其特征在于，步驟b中，化合物2在二環己基碳二亞胺在介質中，滴加無水磷酸，反應得到化合物3。

4.如權利要求1所述的一種洛貝林的合成方法，其特征在于，步驟c中，化合物3在S-叔丁基亞磺酰胺介質中，加入吸水劑，反應得到化合物4，吸水劑為無水硫酸銅、無水氯化鈣和無水硫酸鎂中的一種。

5.如權利要求1所述的一種洛貝林的合成方法，其特征在于，步驟d中，化合物4在苯乙酮，堿作用下，反應得到化合物5，堿為：叔丁醇鉀、叔丁醇鈉、甲醇鈉、乙醇鈉和鈉氫中的一種。

6.如權利要求1所述的一種洛貝林的合成方法，其特征在于，步驟e中，化合物5在還原劑介質中，攪拌反應，滴加酸，調節pH至2-3，反應得到化合物6；

還原劑為式（2）：

式（2）；

酸作為淬滅還原劑，為鹽酸、硫酸、硝酸和磷酸中的一種。

7.如權利要求1所述的一種洛貝林的合成方法，其特征在于，步驟g中，化合物7在堿介質中，滴加硫酸二甲酯，反應得到化合物8，堿為叔丁醇鈉、叔丁醇鉀和鈉氫中的一種，硫酸二甲酯可以用碘甲烷和溴甲烷中的一種替代。

8.如權利要求1所述的一種洛貝林的合成方法，其特征在于，步驟i中，化合物9在介質中，加入witting試劑，滴加酸催化，反應得到化合物10，Witting試劑為式（3）所示：

式（3）；

酸為醋酸、鹽酸和磷酸中的一種。

9.如權利要求1所述的一種洛貝林的合成方法，其特征在于，步驟j中，化合物10在酸性體系中，水解脫保護基，調堿至pH值為11-13，關環得到化合物TM。