[發(fā)明專利]2,2-二甲基苯并吡喃類衍生物及其制備方法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811292955.3
• 申請(qǐng)日: 2018-11-01
• 公開（公告）號(hào): CN109096235B
• 公開（公告）日: 2022-06-21
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 陳國(guó)良;楊靜玉;杜芳瑜;周啟璠;方武宏;王立輝;吳春福
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 沈陽(yáng)藥科大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D311/04
• 分類號(hào): C07D311/04;C07D407/12;C07D409/12;A61K31/352;A61K31/496;A61K31/381;A61K31/36;A61P9/10;A61P25/28
• 代理公司: 沈陽(yáng)飛揚(yáng)靈睿知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，公開了一類2,2?二甲基苯并吡喃類衍生物及其制備方法和用途。所述衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽的結(jié)構(gòu)式如下：其中，Ar¹、Ar²、X、Y、R₁如權(quán)利要求書和說明書所述。所述的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽的制備方法如下：式(I)的制備主要以對(duì)乙酰氨基酚為原料，經(jīng)Williamson成醚、環(huán)合、水解、成酰胺等反應(yīng)得到；式(II)的制備主要以對(duì)羥基苯甲醛為原料，經(jīng)Williamson成醚、環(huán)合、Knoevenagel縮合，成酰胺等反應(yīng)得到。本發(fā)明的衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽可以用于制備神經(jīng)保護(hù)劑，對(duì)于缺血性腦卒中有較好的神經(jīng)保護(hù)作用。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域，涉及一類2,2-二甲基苯并吡喃類衍生物及其制備方法和用途。

背景技術(shù)

腦血管疾病(Cerebrovascular Disease)是腦內(nèi)血液循環(huán)障礙而造成的腦組織損傷的一組疾病。臨床上以急性腦血管病發(fā)病居多，俗稱“卒中”和“中風(fēng)”，其臨床表現(xiàn)為半身不遂、言語(yǔ)障礙等。急性腦血管病一般分為缺血性和出血性兩類，其中缺血性是最為常見的腦血管病。缺血性腦血管疾病，又稱缺血性腦卒中，是引起中老年人致殘和死亡的主要疾病之一，具有高發(fā)病率、高復(fù)發(fā)率、高致殘率、高病死率特點(diǎn)。2011年，腦卒中已成為繼心臟病和惡性腫瘤后的第三大健康殺手，而且隨著人口老齡化程度的不斷加深，腦血管疾病的發(fā)病形勢(shì)將變得非常嚴(yán)峻。因此，開發(fā)出有效的治療藥物尤為迫切，具有廣闊的應(yīng)用前景。

缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制非常復(fù)雜，雖然目前對(duì)其研究報(bào)道較多，但迄今為止，缺血性腦卒中的預(yù)防、治療靶點(diǎn)尚未完全闡明，這與其發(fā)病機(jī)制的復(fù)雜性和多因素的共同作用有關(guān)。缺血性腦卒中的發(fā)病機(jī)制基礎(chǔ)是腦部血液供應(yīng)障礙，繼而引發(fā)出一系列病理生理過程，最終導(dǎo)致神經(jīng)細(xì)胞死亡。而這種級(jí)聯(lián)效應(yīng)，又稱為缺血瀑布(Ischemic cascades)，決定了神經(jīng)元的壞死和凋亡過程。導(dǎo)致這種級(jí)聯(lián)效應(yīng)的致病機(jī)制包括能量耗竭、鈣超載、興奮性氨基酸毒性、炎性細(xì)胞因子、一氧化氮(NO)和自由基損傷及細(xì)胞凋亡等。

目前治療缺血性腦卒中的策略主要有兩種：一種是限制梗死擴(kuò)大(血管再通)，另一種是保護(hù)半暗帶(神經(jīng)保護(hù))。神經(jīng)保護(hù)治療主要以藥物為治療手段，藥物在細(xì)胞損傷級(jí)聯(lián)效應(yīng)啟動(dòng)前阻斷神經(jīng)元損傷或凋亡的多個(gè)環(huán)節(jié)從而發(fā)揮神經(jīng)保護(hù)延長(zhǎng)腦細(xì)胞治療時(shí)間窗的作用或者是通過營(yíng)養(yǎng)作用促進(jìn)神經(jīng)元的修復(fù)，從而達(dá)到逆轉(zhuǎn)半暗帶，減少梗死面積的效果。因此，神經(jīng)保護(hù)作用的治療策略越來越受到研究者的關(guān)注。

從級(jí)聯(lián)效應(yīng)中可以看出，阻斷缺血性腦卒中發(fā)病機(jī)制的每一個(gè)環(huán)節(jié)都可以作為神經(jīng)保護(hù)治療的靶點(diǎn)。其中腦能量耗竭是造成這一系列病理生理性級(jí)聯(lián)效應(yīng)的首要環(huán)節(jié)，而K_ATP是聯(lián)系細(xì)胞代謝與細(xì)胞的電活動(dòng)關(guān)鍵離子通道，在神經(jīng)細(xì)胞興奮性調(diào)控、缺血損傷保護(hù)等生理、病理過程中發(fā)揮了重要作用。

綜上所述，缺血性腦卒中是一類嚴(yán)重危害人類健康的腦血管循環(huán)障礙疾病。由于其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜、作用部位特殊，至今尚未有安全有效的藥物用于臨床治療。因此，尋找和開發(fā)合理用藥的靶點(diǎn)具有很多的理論意義和實(shí)用價(jià)值。K_ATP通道是廣泛存在于大腦的，唯一一種直接耦合細(xì)胞代謝和其電活動(dòng)狀態(tài)的通道蛋白，在神經(jīng)細(xì)胞興奮性調(diào)控、缺血損傷保護(hù)等生理、病理過程中了發(fā)揮重要的作用。因此，以ATP敏感性鉀通道為靶標(biāo)開發(fā)治療缺血性腦卒中藥物具有廣闊的發(fā)展前景。2,2-二甲基苯并吡喃類化合物和肉桂酸類化合物是兩類非常重要的天然活性化合物，具有較好的神經(jīng)保護(hù)活性，同時(shí)其結(jié)構(gòu)簡(jiǎn)單和適中的分子大小，可作為結(jié)構(gòu)修飾及篩選治療缺血性腦卒中藥物的先導(dǎo)化合物。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所解決的技術(shù)問題是提供一些具有較好的神經(jīng)保護(hù)作用的2,2-二甲基苯并吡喃類衍生物。

本發(fā)明提供式(I)或(II)所示的2,2-二甲基苯并吡喃類衍生物及其藥學(xué)上可接受的鹽：

其中，