[發明專利]嘧啶并1,2,4-三氮唑類化合物及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811289211.6
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN109265462B
• 公開（公告）日: 2020-06-02
• 發明（設計）人: 劉宏民;余斌;王帥;李終睿
• 申請（專利權）人: 鄭州大學
• 主分類號: C07D487/04
• 分類號: C07D487/04;A61P35/00
• 代理公司: 鄭州德勤知識產權代理有限公司 41128
• 代理人: 王莉

本發明提供了一種嘧啶并1,2,4?三氮唑類化合物，結構式為或其中，所述結構式I中的基團R₁代表烷基或芳基，基團R₂代表氫原子或含巰取代基；基團R₃代表氫原子或烷基。本發明還提供一種上述嘧啶并1,2,4?三氮唑類化合物的制備方法和應用。上述嘧啶并1,2,4?三氮唑類化合物具有嘧啶環并1,2,4?三氮唑的結構單元，該類化合物可以用于以LSD1為靶點的抗腫瘤藥物中，為尋找針對LSD1為靶點的新型抗腫瘤藥物開辟新途徑。另外，本發明提供的嘧啶并1,2,4?三氮唑類化合物的合成方法可行，收率高。

技術領域

本發明屬于藥物化學領域，具體涉及一種嘧啶并1,2,4-三氮唑類化合物及其制備方法，以及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

表觀遺傳(Epigenetics)是指基因的DNA序列沒有發生改變的情況下，基因表達與功能在發育和細胞增殖過程中發生了可逆的能穩定可遺傳的改變，并最終導致表型的變化。表觀遺傳調控的分子機制包括DNA甲基化修飾、組蛋白修飾、雙鏈RNA誘發的基因沉默和染色質重塑，這些機制調控著基因的表達與功能，并在多種疾病(如癌癥、心血管疾病、神經紊亂、代謝失調及老齡化等)的發生發展過程中起到重要作用。

腫瘤的發生發展是一個涉及多因素、多過程和多階段的復雜過程，除遺傳性改變外，異常的表觀遺傳調控通過改變DNA甲基化水平和組蛋白修飾等影響基因的表達水平，進而影響腫瘤的發生發展。其中，表觀遺傳調控組蛋白賴氨酸特異性去甲基化酶1 (以下簡稱LSD1)在較多腫瘤細胞中高表達，小分子抑制劑或RNA干擾技術抑制或降低表觀遺傳調控蛋白LSD1的活性或表達水平可抑制癌細胞的增殖、侵襲與轉移，加之表觀遺傳調控的可逆性，使基于LSD1的靶向藥物設計成為抗腫瘤藥物研發的一個重要研究方向。

目前，Oryzon、GSK和Incyte公司分別研發的LSD1不可逆抑制劑ORY-1001、GSK2879552及INCB059872已進入臨床試驗用于急性白血病和小細胞肺癌的治療，其中GSK-2879552和ORY-1001均于2017年1月進入臨床1期實驗，用于治療反復性和難治性小細胞肺癌(NCT02034123)。以上信息說明LSD1是可用于癌癥治療的潛在靶點，靶向LSD1治療癌癥具有較高的可行性。設計靶向LSD1的用于腫瘤治療的新型小分子化合物具有重大的科學意義和實際應用價值。

發明內容

有鑒于此，本發明確有必要提供一類具有嘧啶并1,2,4-三氮唑結構單元的化合物及其制備方法和其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

本發明提供一種嘧啶并1,2,4-三氮唑類化合物，結構式為：

其中，所述結構式I中的基團R₁代表烷基或芳基，基團R₂代表氫原子或含硫取代基；基團R₃代表氫原子或烷基。

基于上述，所述結構式I中的基團R₁代表甲基、乙基或苯基。

基于上述，所述結構式I中的基團R₃代表氫原子、甲基或正戊烷基。

基于上述，結構式為所述結構式I的嘧啶并1,2,4-三氮唑類化合物為具有下列基團的化合物之一：

C1:R₁＝CH₃-，R₃＝H-；

C2:R₁＝CH₃CH₂-，R₂＝H-，R₃＝H-；

C3:R₁＝Ph-，R₂＝H-，R₃＝H-；