[發(fā)明專利]一種基于蛋白結(jié)構(gòu)域重建的新型PTH模擬肽及其應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811284147.2
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號(hào): CN109320600B
• 公開（公告）日: 2020-02-07
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊德鴻
• 申請（專利權(quán)）人: 楊德鴻
• 主分類號(hào): C07K14/635
• 分類號(hào): C07K14/635;A61K38/29;A61P19/10;A61P19/08
• 代理公司: 44365 廣州廣典知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙)
• 代理人: 謝偉

本發(fā)明公開了一種基于蛋白結(jié)構(gòu)域重建的新型PTH(1?34)模擬肽，該模擬肽含有第29?34位肽片段重復(fù)，且該模擬肽第34位以及第29?34位重復(fù)肽片段的最后一位氨基酸，由苯丙氨酸(Phenylalanine，Phe，F(xiàn))改變成為酪氨酸(Tyrosine，Tyr，Y)，形成MY?3肽，臨床前期試驗(yàn)表明，該MY?3模擬肽能促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，具有很好的治療骨質(zhì)疏松和促進(jìn)骨生長的效果，其抗骨質(zhì)疏松效果優(yōu)于PTH(1?34)(目前市場上的產(chǎn)品名復(fù)泰奧或特立帕肽)，具有顯著的臨床應(yīng)用前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于生物技術(shù)領(lǐng)域，涉及一種基于蛋白結(jié)構(gòu)域重建的新型PTH模擬肽及其應(yīng)用。

背景技術(shù)

骨質(zhì)疏松癥是一種全身性骨骼疾病，具有低骨量、骨組織微觀結(jié)構(gòu)退化以及增加的骨脆性和易于骨折的特征。嚴(yán)重影響老年人群身體健康和生命存在的常見疾病。目前，治療骨質(zhì)疏松的常見藥物包括抗骨吸收藥物和促骨合成藥物，前者不能有效提高骨質(zhì)量，需要長期用藥，后者能較快提高骨質(zhì)量，預(yù)防骨折的發(fā)生，尤其對重度骨質(zhì)疏松效果明顯。

甲狀旁腺素(PTH)是由甲狀旁腺分泌的一種多肽激素，是生物體內(nèi)調(diào)節(jié)鈣、磷代謝平衡的一種重要因子。特立帕肽(PTH(1-34))是天然甲狀旁腺素的氨基端多肽片段，是目前上市的唯一的促骨合成藥物，大量的臨床應(yīng)用證明了其獨(dú)特的有效性，可用于重度骨質(zhì)疏松，以及骨折的愈合?？傮w上講，特立帕肽可以使椎體骨折發(fā)生率下降約76％，對髖關(guān)節(jié)骨折的預(yù)防效果還沒有明確的定論。所以開發(fā)更好的抗骨質(zhì)疏松藥物仍有良好的前景。

由于PTH(1-34)能夠激活多個(gè)信號(hào)通路，兼具促骨合成和促骨吸收的作用，其凈效果在小劑量間斷使用時(shí)表現(xiàn)為骨合成，大劑量持續(xù)使用時(shí)凈效果為促進(jìn)骨吸收。如何提高其骨合成能力，降低甚至阻斷其骨吸收能力是開發(fā)更高效抗骨質(zhì)疏松藥物的一般思維。但最近在硬化素抗體的研究中發(fā)現(xiàn)，如果抑制了骨代謝中的骨吸收元素，其促進(jìn)成骨的效應(yīng)也不持久，因?yàn)楣呛铣膳c骨吸收是骨代謝過程中相輔相成的兩個(gè)環(huán)節(jié)。

我們的前期研究發(fā)現(xiàn)重復(fù)PTH的29-34肽片段，可以特異性激活PLC非依賴的PKC信號(hào)轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑，促進(jìn)成骨而不促進(jìn)破骨，因此，我們設(shè)計(jì)了一個(gè)基于蛋白結(jié)構(gòu)域重建的新型PTH模擬肽，保留其原有的促破骨功能，而增加其成骨功能，得到很好的體外和體內(nèi)研究結(jié)果。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種基于蛋白結(jié)構(gòu)域重建的新型PTH模擬肽，該模擬肽能促進(jìn)成骨細(xì)胞分化，具有很好的治療骨質(zhì)疏松的效果，具有顯著的臨床應(yīng)用前景。

實(shí)現(xiàn)上述目的的技術(shù)方案如下：

一種基于蛋白結(jié)構(gòu)域重建的新型PTH(1-34)模擬肽，所述模擬肽含有第29-34位肽片段重復(fù)。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述第29-34位肽片段重復(fù)次數(shù)為1次，所述模擬肽序列構(gòu)成為：PTH(1-34)(29-34)，氨基酸序列為：SEQ ID NO.2。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述第29-34位肽片段重復(fù)次數(shù)為1次，所述模擬肽的第34位以及第29-34位重復(fù)肽片段的最后一位氨基酸，由苯丙氨酸(Phenylalanine，Phe，F(xiàn))改變成為酪氨酸(Tyrosine，Tyr，Y)，所述模擬肽序列構(gòu)成為：PTH(1-^F34^Y)(29-^F34^Y)，氨基酸序列為：SEQ ID NO.3，簡稱：MY-3肽。

在其中一個(gè)實(shí)施例中，所述第29-34位肽片段重復(fù)次數(shù)為1次，所述模擬肽N端裁剪兩個(gè)氨基酸，第34位以及第29-34位重復(fù)肽片段的最后一位氨基酸，由苯丙氨酸(Phenylalanine，Phe，F(xiàn))改變成為酪氨酸(Tyrosine，Tyr，Y)。所述模擬肽序列構(gòu)成為：PTH(3-^F34^Y)(29-^F34^Y)，氨基酸序列為：SEQ ID NO.5，簡稱：MY-1肽。