[發明專利]雙功能抗體及其用途

有效

• 申請號: 201811283836.1
• 申請日: 2015-11-13
• 公開（公告）號: CN109400709B
• 公開（公告）日: 2021-03-23
• 發明（設計）人: 葉才果
• 申請（專利權）人: 廣東醫科大學
• 主分類號: C07K16/46
• 分類號: C07K16/46;A61K39/395;A61P29/00;A61P19/02;A61P17/06;A61P1/04;A61P1/00;A61P25/00
• 代理公司: 廣州君咨知識產權代理有限公司 44437
• 代理人: 江超

本發明提供一種雙功能抗體，是中國專利201510782939.2的分案申請。本發明的雙功能抗體能夠與人TNF?α特異性結合；同時能夠與人P40特異性結合。雙功能抗體均能夠十分有效地阻斷人IL?12與IL?12受體的結合，阻斷人TNF?α與TNF?α受體的結合。本發明雙功能抗體能夠同時結合人TNF?α和人P40蛋白，能有效地抑制TNF?α和IL?12與相應受體的結合，從而分別抑制炎癥細胞因子和IFNgamma分子的分泌，能夠用于治療類風濕性關節炎、慢性斑塊型銀屑病、中度至重度克羅恩病、中度至重度潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、中度至重度多關節型幼年特發性關節炎、克羅恩病兒科患者。

本申請為中國申請日2015年11月13日，申請號201510782939.2，名稱為“雙功能抗體及其用途”的分案申請。

技術領域

本發明涉及抗體，具體涉及能夠同時阻斷人TNF-α與TNF-α受體的結合和阻斷人IL-12與IL-12受體的結合的雙功能抗體。

背景技術

Humira(Adalimumab)是在中國倉鼠卵巢細胞中表達的重組全人源化腫瘤壞死因子α單克隆抗體。除了中度至重度類風濕性關節炎，FDA已批準的適應癥還包括中度至重度慢性斑塊型銀屑病，中度至重度克羅恩病、中度至重度潰瘍性結腸炎、強直性脊柱炎、銀屑病關節炎、中度至重度多關節型幼年特發性關節炎、克羅恩病兒科患者的治療用途。2013年，在全球十大暢銷品牌藥物中，阿達木單抗銷售額為106.6億美元、增長率為15.0％，排名第一。

單抗藥物Stelara(ustekinumab)作用于IL-12和IL-23的共同亞基P40，通過阻斷IL-12和IL-23的下游信號通路從而起到抗銀屑病的作用。Stelara于2009年被美國FDA批準，用于治療成年人中重度銀屑病。一項針對中度至重度銀屑病患者III期臨床研究顯示，p40單抗更具治療優勢，且所需注射次數遠少于依那西普。據皮膚性病歐洲科學院第17次會議報道：分別接受p40單抗(低劑量45mg和高劑量90mg兩組)和依那西普進行為期12周的治療，p40單抗組在治療開始和第4周共給藥2次，依那西普組每周給藥2次。結果顯示，銀屑病嚴重程度緩解率達到75％者，p40單抗45mg和90mg劑量組分別為68％和74％，而依那西普組為57％。

單克隆抗體的作用靶點是針對單一某個靶點，而大量的復雜性疾病，如腫瘤、類風濕關節炎、腫瘤、自身免疫病、代謝性疾病的器官并發癥、老年退行性病變等有多種發病機制，且各種發病機制可相互影響，有時呈網絡狀，共同導致了疾病的發生。針對某一疾病單一靶點的單克隆抗體藥效有限。雙功能抗體對此疾病發病過程中最重要的發病機理(信號通路)同時干預，有望獲得藥效的相加或協同，取得更好地臨床療效。針對TNF-α和P40同時干預和阻斷，有望在銀屑病治療方面相對于單一靶點干涉取得更好地療效。因此目前需要開發同時拮抗TNF-α和抗P40的雙功能抗體。

發明內容

本發明的目的在于克服現有技術存在的不足之處而提供了三種雙功能抗體，所述三種抗體既能阻斷人TNF-α與TNF-α受體的結合，還能阻斷人IL-12與IL-12受體的結合，本發明還提供所述三種雙功能抗體的用途。

為實現上述目的，所采取的技術方案：一種雙功能抗體，所述雙功能抗體包括2條相同的輕鏈和2條相同的重鏈，所述輕鏈的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述重鏈的氨基酸序列如SEQ ID NO.2所示。將這里所述的雙功能抗體命名為雙功能抗體BIAU003。

一種雙功能抗體，所述雙功能抗體包括2條相同的輕鏈和2條相同的重鏈，所述輕鏈的氨基酸序列如SEQ ID NO.4所示，所述重鏈的氨基酸序列如SEQ ID NO.3所示。將這里所述的雙功能抗體命名為雙功能抗體BIAU022。

一種雙功能抗體，所述雙功能抗體包括2條相同的輕鏈和2條相同的重鏈，所述輕鏈的氨基酸序列如SEQ ID NO.1所示，所述重鏈的氨基酸序列如SEQ ID NO.5所示。將這里所述的雙功能抗體命名為雙功能抗體BIAU023。