[發(fā)明專利]一種紫杉醇和芴酮類STAT3抑制劑聯(lián)合用藥物組合物

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811283139.6
• 申請(qǐng)日: 2018-10-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109200052A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭程杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京先進(jìn)生物材料與過(guò)程裝備研究院有限公司
• 主分類號(hào): A61K31/53
• 分類號(hào): A61K31/53;A61K31/337;A61K31/454;A61P35/00;A61P35/02;C07D405/12
• 代理公司: 南京中律知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

1.一種紫杉醇和芴酮類STAT3抑制劑聯(lián)合用藥物組合物，包含活性成分和藥學(xué)上可接受的輔料，其特征在于：所述的活性成分由紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制劑組成，所述活性成分中紫杉醇和式(I)所示的STAT3抑制劑的質(zhì)量比為(0.21-0.32)：1；其中，式(I)所示的STAT3抑制劑的化學(xué)名為4-(9-芴酮-2-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺，化學(xué)式為：

2.如權(quán)利要求1所述的一種紫杉醇和芴酮類STAT3抑制劑聯(lián)合用藥物組合物，其特征在于：包括以下步驟：

步驟a:2-羥基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；

步驟b：式(1)的化合物環(huán)合制得式(2)的化合物；

步驟c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；

步驟d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；

步驟e：4-硝基苯甲酸甲酯與縮二脲環(huán)合制得式(5)的化合物；

步驟f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；

步驟g：式(6)的化合物與式(4)的化合物反應(yīng)制得式(7)的化合物；

步驟h：式(7)的化合物與反應(yīng)制得式(8)的化合物；

步驟i：式(8)的化合物還原氫化制得式(9)的化合物；

步驟j：式(9)的化合物與烯丙酰氯反應(yīng)制得式(I)所示的STAT3抑制劑，反應(yīng)路線如下：

3.如權(quán)利要求1所述的如權(quán)利要求1所述的一種紫杉醇和芴酮類STAT3抑制劑聯(lián)合用藥物組合物，其特征在于：式(4)的化合物的制備方法為：

步驟a中，式(1)的化合物的制備方法為：將2-羥基苯乙酮、乙酰氯和碳酸鉀加入反應(yīng)瓶中，加入丙酮，回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓蒸除溶劑，加入水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，即得；

步驟b中，式(2)的化合物的制備方法為：取2-乙酰氧基苯乙酮于反應(yīng)瓶中，加入DMSO溶解，0-5℃下分批加入鈉氫，加畢，升至室溫?cái)嚢瑁磻?yīng)結(jié)束后，向反應(yīng)液中加入水，稀鹽酸調(diào)pH值到弱酸性，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮得油狀物，向所得油狀物中加入乙酸和濃鹽酸，回流反應(yīng)約，反應(yīng)結(jié)束，將反應(yīng)液旋干，加入水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，即得；

步驟c中，式(3)的化合物的制備方法為：將式(2)的化合物、N-溴代琥珀酰亞胺和過(guò)氧化苯甲酰加入反應(yīng)瓶中，加四氯化碳溶解，回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，柱層析純化，即得；

步驟d中，式(4)的化合物的制備方法為：將式(3)的化合物加入反應(yīng)瓶中，加入DMF溶解，加入氨水，室溫?cái)嚢瑁磻?yīng)結(jié)束后，反應(yīng)液加入水，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，過(guò)濾，旋干，加入乙酸乙酯，攪拌溶解后加入飽和的乙酸乙酯氯化氫溶液至上清層無(wú)沉淀生成，過(guò)濾，干燥，即得。

4.如權(quán)利要求1所述的如權(quán)利要求1所述的一種紫杉醇和芴酮類STAT3抑制劑聯(lián)合用藥物組合物，其特征在于：式(7)的化合物的制備方法為：

步驟e中，式(5)的化合物的制備方法為：稱取4-硝基苯甲酸于反應(yīng)瓶中，加入甲醇溶解，滴加氯化亞砜，滴畢回流反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，減壓旋干，加入飽和碳酸氫鈉溶液調(diào)節(jié)pH至7-8，乙酸乙酯萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，濃縮，即得4-硝基苯甲酸甲酯；取縮二脲于反應(yīng)瓶中，加入乙二醇二甲醚溶解，0-5℃下分批加入氫化鈉，加畢，50℃下攪拌反應(yīng)1h，再加入4-硝基苯甲酸甲酯，加畢，升溫至85℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入水中，用濃鹽酸調(diào)節(jié)pH至酸性，過(guò)濾，濾餅烘干，即得；

步驟f中，式(6)的化合物的制備方法為：將6-(4-硝基苯基)-1,3,5-三嗪-2,4-(1H,3H)-二酮加入反應(yīng)瓶中，加入三氯氧磷，五氯化磷，105℃反應(yīng)，反應(yīng)結(jié)束后，將反應(yīng)液倒入水中，二氯甲烷萃取，無(wú)水硫酸鈉干燥，即得；

步驟g中，式(7)的化合物的制備方法為：取式(6)的化合物于反應(yīng)瓶中，加入四氫呋喃溶解，加入式(4)的化合物，碳酸鈉，回流反應(yīng)，過(guò)濾，即得。