[發(fā)明專利]一種STAT3抑制劑的甲磺酸鹽及其制備方法與用途

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811283109.5
• 申請(qǐng)日: 2018-10-31
• 公開（公告）號(hào): CN109336869A
• 公開（公告）日: 2019-02-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭程杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京先進(jìn)生物材料與過程裝備研究院有限公司
• 主分類號(hào): C07D405/14
• 分類號(hào): C07D405/14;A61K31/53;A61P35/00
• 代理公司: 南京中律知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種STAT3抑制劑的甲磺酸鹽及其制備方法與用途，具體地，本發(fā)明涉及4?(9?乙基?9H?咔唑?4?基)?6?(4?烯丙酰氨基苯基)?N?(2?甲基?4H?色烯?4?酮基)?1,3,5?三嗪?2?胺的甲磺酸鹽及其制備方法與用途，所述4?(9?乙基?9H?咔唑?4?基)?6?(4?烯丙酰氨基苯基)?N?(2?甲基?4H?色烯?4?酮基)?1,3,5?三嗪?2?胺甲磺酸鹽的結(jié)構(gòu)如下所示，其甲磺酸鹽水溶性好、生物利用度高、穩(wěn)定性好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)領(lǐng)域，涉及一種STAT3抑制劑的甲磺酸鹽及其制備方法與用途，具體地，本發(fā)明涉及4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的甲磺酸鹽及其制備方法與用途。

背景技術(shù)

癌癥是一大類惡性腫瘤的統(tǒng)稱，其特點(diǎn)是無限制、無止境地增生。癌細(xì)胞使患者體內(nèi)的營養(yǎng)物質(zhì)被大量消耗，同時(shí)釋放出多種毒素，使人體產(chǎn)生一系列癥狀，導(dǎo)致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發(fā)熱以及嚴(yán)重的臟器功能受損，引起壞死出血合并感染，患者最終由于器官功能衰竭而死亡。

信號(hào)傳導(dǎo)與轉(zhuǎn)錄激活因子-3(Signal Transducer and Activator ofTranscription-3，STAT3)是一種可以被不同的細(xì)胞因子受體激活的相關(guān)蛋白，在細(xì)胞因子-受體相互作用的過程中充當(dāng)載體，保持信號(hào)在細(xì)胞內(nèi)傳遞的內(nèi)在特異性，并通過誘導(dǎo)靶基因轉(zhuǎn)錄來表達(dá)生物刺激的效應(yīng)作用，除了參與血管生成和免疫應(yīng)答之外，還與細(xì)胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切關(guān)聯(lián)。STAT3在多種腫瘤細(xì)胞(包括白血病、多發(fā)性骨髓瘤等血液腫瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多種實(shí)體腫瘤)中表達(dá)異常升高，與惡性腫瘤的發(fā)生、發(fā)展密切相關(guān)。

通過抑制STAT3活性有望使癌細(xì)胞出現(xiàn)凋亡從而達(dá)到治療癌癥的目的，最近研究發(fā)現(xiàn)，抑制STAT3信號(hào)可以克服包括視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤、肺癌、白血病等多種腫瘤的化學(xué)耐藥性，STAT3已經(jīng)成功研發(fā)為一個(gè)新的抗腫瘤靶標(biāo)。因此，積極尋找新的STAT3抑制劑對(duì)于癌癥的治療有著極為重要的意義。

化合物(I)的化學(xué)名稱為4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺，體外細(xì)胞活性檢測(cè)發(fā)現(xiàn)其對(duì)前列腺癌細(xì)胞DU-145具有良好的抑制活性，IC₅₀值為8.6nM，具有良好的應(yīng)用前景。但在化合物(I)的成藥性研究過程中，本發(fā)明的發(fā)明人發(fā)現(xiàn)不同化合物(I)藥用鹽在水溶性、生物利用度等方面有較大的差異。因此，深入研究找到適合藥用的4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺鹽型，十分必要。

發(fā)明內(nèi)容

一方面，本發(fā)明提供4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的甲磺酸鹽，4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺的結(jié)構(gòu)式如式(I)所示，其甲磺酸鹽水溶性好、生物利用度高、穩(wěn)定性好，

另一方面，本發(fā)明提供4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸鹽的制備方法，包括以下步驟：

步驟a:2-羥基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；

步驟b：式(1)的化合物環(huán)合制得式(2)的化合物；

步驟c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；

步驟d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；