[發明專利]一種咔唑類STAT抑制劑馬來酸鹽晶型II聯合用藥物組合物及其制備方法

在審

• 申請號: 201811282914.6
• 申請日: 2018-10-31
• 公開（公告）號: CN109288845A
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發明（設計）人: 郭程杰
• 申請（專利權）人: 南京先進生物材料與過程裝備研究院有限公司
• 主分類號: A61K31/53
• 分類號: A61K31/53;A61K31/337;A61K31/454;C07D405/14;C07C57/145;C07C51/43;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 南京中律知識產權代理事務所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及具有腫瘤作用的化合物4?(9?乙基?9H?咔唑?4?基)?6?(4?烯丙酰氨基苯基)?N?(2?甲基?4H?色烯?4?酮基)?1,3,5?三嗪?2?胺馬來酸鹽的一種新晶型、其制備方法、包含所述晶型的組合物，以及所述晶型或包含所述晶型的組合物在藥物制備中的用途，所述II晶型具有良好的物理化學穩定性、溶解度和生物利用度，適合制劑開發。

技術領域

本發明屬于醫藥化學領域，具體涉及具有腫瘤作用的化合物4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺馬來酸鹽的一種新晶型、其制備方法、包含所述晶型的組合物，以及所述晶型或包含所述晶型的組合物在藥物制備中的用途。

背景技術

癌癥是一大類惡性腫瘤的統稱，其特點是無限制、無止境地增生。癌細胞使患者體內的營養物質被大量消耗，同時釋放出多種毒素，使人體產生一系列癥狀，導致人體消瘦、無力、貧血、食欲不振、發熱以及嚴重的臟器功能受損，引起壞死出血合并感染，患者最終由于器官功能衰竭而死亡。

信號傳導與轉錄激活因子-3(Signal Transducer and Activator ofTranscription-3，STAT3)是一種可以被不同的細胞因子受體激活的相關蛋白，在細胞因子-受體相互作用的過程中充當載體，保持信號在細胞內傳遞的內在特異性，并通過誘導靶基因轉錄來表達生物刺激的效應作用，除了參與血管生成和免疫應答之外，還與細胞的增殖、生存、分化、抗凋亡等密切關聯。STAT3在多種腫瘤細胞(包括白血病、多發性骨髓瘤等血液腫瘤以及肺癌、乳腺癌、前列腺癌等多種實體腫瘤)中表達異常升高，與惡性腫瘤的發生、發展密切相關。

通過抑制STAT3活性有望使癌細胞出現凋亡從而達到治療癌癥的目的，最近研究發現，抑制STAT3信號可以克服包括視網膜母細胞瘤、肺癌、白血病等多種腫瘤的化學耐藥性，STAT3已經成功研發為一個新的抗腫瘤靶標。因此，積極尋找新的STAT3抑制劑對于癌癥的治療有著極為重要的意義。

化合物4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺馬來酸鹽，具有下式結構：

該化合物體外細胞活性檢測發現其對前列腺癌細胞DU-145具有良好的抑制活性，IC₅₀值為9.0nM，對人乳腺癌細胞MDA-MB-468也具有良好的抑制活性，IC₅₀值為19.7nM，具有良好的應用前景。

本領域知道，藥物晶型的不同，會造成各種理化性質的差異，如溶解度、溶出速率、熔點、密度、硬度、光電學性質、蒸汽壓力等。這些差異可反映在熱力學穩定性上，如穩定型、亞穩定型和不穩定型；也可反映在物理化學穩定性上，如吸濕性、晶型轉變、樣品降解等。這些差異直接影響藥物的處方制劑工藝、儲存方法、體內藥代動表現，進而影響到藥物的安全性和有效性。

因此，研究4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺馬來酸鹽的多晶型現象并選擇出在臨床治療上有意義且穩定可控的晶型具有著十分重要的意義。

發明內容

在對4-(9-乙基-9H-咔唑-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺馬來酸鹽的晶型研究中，本發明的發明人共發現了幾十種晶型，實驗表明，在得到的眾多晶型中，其中II晶型具有良好的物理化學穩定性、溶解度和生物利用度，適合制劑開發。