[發(fā)明專(zhuān)利]二苯并[b;d]噻吩類(lèi)STAT3抑制劑的M晶型及其制備方法

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811282913.1
• 申請(qǐng)日: 2018-10-31
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109293647A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-02-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭程杰
• 申請(qǐng)（專(zhuān)利權(quán)）人: 南京先進(jìn)生物材料與過(guò)程裝備研究院有限公司
• 主分類(lèi)號(hào): C07D409/14
• 分類(lèi)號(hào): C07D409/14;A61P35/00;A61K31/53;C07C309/04;C07C303/32;C07C303/44
• 代理公司: 南京中律知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

1.4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸鹽的A晶型，使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為9.2±0.2°、12.1±0.2°、14.6±0.2°、14.9±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、23.5±0.2°、24.3±0.2°、26.6±0.2°、30.7±0.2°處顯示特征峰。

2.如權(quán)利要求1所述的A晶型，其特征在于：使用Cu-Ka輻射，其X-射線粉末衍射在衍射角2θ為9.2±0.2°、12.1±0.2°、12.8±0.2°、14.6±0.2°、14.9±0.2°、15.8±0.2°、16.7±0.2°、17.7±0.2°、18.0±0.2°、18.8±0.2°、23.5±0.2°、24.3±0.2°、26.6±0.2°、30.7±0.2°處顯示特征峰。

3.權(quán)利要求1-2任一項(xiàng)所述的A晶型的制備方法，包括如下步驟：

步驟a:2-羥基苯乙酮乙酰化制得式(1)的化合物；

步驟b：式(1)的化合物環(huán)合制得式(2)的化合物；

步驟c：式(2)的化合物溴代制得式(3)的化合物；

步驟d：式(3)的化合物氨基取代制得式(4)的化合物；

步驟e：4-硝基苯甲酸甲酯與縮二脲環(huán)合制得式(5)的化合物；

步驟f：式(5)的化合物氯代制得式(6)的化合物；

步驟g：式(6)的化合物與式(4)的化合物反應(yīng)制得式(7)的化合物；

步驟h：式(7)的化合物與4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧雜戊環(huán)硼烷)-9-氧代-9H-硫雜蒽反應(yīng)制得式(8)的化合物；

步驟i：式(8)的化合物還原氫化制得式(9)的化合物；

步驟j：式(9)的化合物與烯丙酰氯反應(yīng)制得式(I)的化合物；

步驟k：式(I)的化合物與甲磺酸反應(yīng)制得式(I)化合物甲磺酸鹽，將所述式(I)化合物甲磺酸鹽加入醇-丙酮-水混合溶劑中，回流10min，冷卻至室溫后，0-5℃析晶，即得4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸鹽A晶型，反應(yīng)路線如下：

4.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：式(I)化合物與甲磺酸反應(yīng)的溶劑選自醇、酮、乙酸乙酯或它們的混合物；優(yōu)選地，式(I)化合物與甲磺酸反應(yīng)的溶劑選自甲醇、乙醇、丙酮、乙酸乙酯或它們的混合物；進(jìn)一步優(yōu)選地，式(I)化合物與甲磺酸反應(yīng)的溶劑為丙酮。

5.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：式(I)化合物與甲磺酸反應(yīng)的摩爾比為約1:1-1.1；優(yōu)選地，式(I)化合物與甲磺酸反應(yīng)的摩爾比為約1:1。

6.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟k中所述的醇-丙酮-水混合溶劑中的醇選自甲醇或乙醇；優(yōu)選地，步驟k中所述的醇-丙酮-水混合溶劑中的醇為甲醇。

7.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟F中所述的醇-丙酮-水混合溶劑中醇、丙酮和水的體積比為10-15:2:1；優(yōu)選地，步驟F中所述的醇-丙酮-水混合溶劑中醇、丙酮和水的體積比為15:2:1。

8.如權(quán)利要求3所述的制備方法，其特征在于：步驟F中所述的醇-丙酮-水混合溶劑的使用量為每克4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸鹽使用醇-丙酮-水混合溶劑8-20mL；優(yōu)選地，步驟F中所述的醇-丙酮-水混合溶劑的使用量為每克4-(二苯并[b,d]噻吩-4-基)-6-(4-烯丙酰氨基苯基)-N-(2-甲基-4H-色烯-4-酮基)-1,3,5-三嗪-2-胺甲磺酸鹽使用醇-丙酮-水混合溶劑10-15mL。