[發(fā)明專利]多種維生素制劑的雜質(zhì)分析方法

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811278247.4
• 申請(qǐng)日: 2018-10-30
• 公開（公告）號(hào): CN109239230B
• 公開（公告）日: 2020-06-16
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 劉莉;黃宏軒;姚青
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 廣州漢光藥業(yè)股份有限公司
• 主分類號(hào): G01N30/02
• 分類號(hào): G01N30/02
• 代理公司: 廣州華進(jìn)聯(lián)合專利商標(biāo)代理有限公司 44224
• 代理人: 林青中

本發(fā)明涉及一種多種維生素制劑的雜質(zhì)分析方法，包括以下步驟：配制多種維生素制劑的供試品溶液；將質(zhì)量比為1:(2～5)的鄰苯二甲醛與2?巰基乙醇溶于甲醇中，加入硼酸緩沖液，調(diào)pH值為3～5，得到衍生化試劑；取供試品溶液，加入衍生化試劑進(jìn)行在線衍生化反應(yīng)，將衍生化后的供試品溶液注入高效液相色譜儀，以對(duì)供試品溶液中的雜質(zhì)進(jìn)行檢測(cè)。該方法可有效檢出多種維生素制劑中葉酸雜質(zhì)A、葉酸雜質(zhì)D、對(duì)氨基苯甲酸和3?氨基丙醇，靈敏度高，專屬性良好。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及藥物分析技術(shù)領(lǐng)域，特別是涉及一種多種維生素制劑的雜質(zhì)分析方法。

背景技術(shù)

維生素是人體必需的營養(yǎng)素之一，根據(jù)在水溶液中的溶解性可分為水溶性維生素和脂溶性維生素。水溶性維生素主要有：硫胺素(維生素B1)、核黃素(維生素B2)、尼克酸(維生素PP、煙酸、煙酰胺)、吡哆醇(維生素B6)、氰鈷素 (維生素B12)、葉酸、泛酸、生物素、抗壞血酸(維生素C)等，易溶于水，在體內(nèi)幾乎不能儲(chǔ)備。脂溶性維生素主要有維生素A、D、E與K。作為人體必須的營養(yǎng)素之一，所有的維生素在體內(nèi)含量都很少，但在機(jī)體的代謝、生長、發(fā)育等過程中起著重要的作用。脂溶性維生素和水溶性維生素的共同特點(diǎn)有： (1)一般不能在體內(nèi)合成，或即使在體內(nèi)合成(如維生素D)，其合成的量也很少，需由食物提供或外界補(bǔ)充；(2)不是人體的構(gòu)成成分，也不提供能量，但是有特殊功能；(3)人體需要量很小，但不可或缺，如果某種維生素的缺乏達(dá)到一定程度，就會(huì)引起相應(yīng)的維生素缺乏癥。根據(jù)我國營養(yǎng)學(xué)會(huì)及美國醫(yī)學(xué)會(huì)營養(yǎng)指導(dǎo)小組推薦，靜脈營養(yǎng)時(shí)需補(bǔ)充13種維生素，包括4種脂溶性維生素 (A、D、E、K)和9種水溶性維生素(B1、B2、B6、B12、C、煙酸、葉酸、泛酸和生物素)。

維生素不穩(wěn)定，受光、熱容易降解產(chǎn)生雜質(zhì)，直接影響藥品臨床使用的安全性，尤其是靜脈營養(yǎng)補(bǔ)充多種維生素的時(shí)候，因此，有關(guān)雜質(zhì)的控制是其產(chǎn)品開發(fā)和質(zhì)量控制的關(guān)鍵項(xiàng)目。13種多種維生素制劑中不僅包括單個(gè)維生素所含有的雜質(zhì)，而且包括各原輔料相互作用產(chǎn)生的雜質(zhì)，雜質(zhì)譜研究技術(shù)難度較大，因此通過對(duì)主要降解途徑重點(diǎn)已知雜質(zhì)的監(jiān)控可有效評(píng)估多種維生素制劑的質(zhì)量。

右泛醇(D-泛醇)又稱原維生素B5，化學(xué)式C9H19NO4，分子量205.25，其主要合成途徑是通過D-泛內(nèi)酯和β-氨基丙醇縮合而成，該反應(yīng)具有可逆性，在一定破壞條件下，右泛醇酰胺鍵逆向降解產(chǎn)生泛解酸和3-氨基丙醇，由于泛解酸穩(wěn)定性較差，因此通過3-氨基丙醇的檢測(cè)可有效評(píng)估右泛醇的穩(wěn)定性。葉酸由于其結(jié)構(gòu)中含有苯酰胺基、酯鍵等活躍基團(tuán)，易發(fā)生降解反應(yīng)，葉酸中的葉酸雜質(zhì)A、葉酸雜質(zhì)D和對(duì)氨基苯甲酸均為降解雜質(zhì)，且具有潛在遺傳毒性警示結(jié)構(gòu)，因此對(duì)這三種雜質(zhì)的檢測(cè)是多種維生素制劑質(zhì)量的關(guān)鍵控制指標(biāo)。國內(nèi)外藥典及文獻(xiàn)大多是對(duì)單個(gè)原料藥進(jìn)行控制的方法，或者對(duì)三種或四種多種維生素制劑中個(gè)別雜質(zhì)進(jìn)行控制的方法，對(duì)13種多種維生素制劑中雜質(zhì)進(jìn)行有效控制的方法尚未報(bào)道。

現(xiàn)有技術(shù)中采用EP8.0的方法對(duì)葉酸有關(guān)雜質(zhì)A、D以及對(duì)氨基苯甲酸進(jìn)行質(zhì)量控制，色譜條件為：色譜柱：Agilent Pursuit XDS-5，C8，流動(dòng)相：甲醇- (11.16g/L磷酸二氫鉀溶液和5.50g/L磷酸氫二鉀溶液)混合溶液＝12:88，柱溫： 30℃，流速0.6ml/min，檢測(cè)波長：280nm。結(jié)果如圖1所示，由于對(duì)氨基苯甲酸及葉酸雜質(zhì)A極性大，基本在前10min出峰，而制劑在10min以內(nèi)其他主成分對(duì)其干擾較大，而3-氨基丙醇在此色譜條件下由于無紫外吸收而不出峰，無法檢出，因此該方法無法對(duì)葉酸雜質(zhì)A(RT＝3.5min)、對(duì)氨基苯甲酸(RT＝4.2min) 和3-氨基丙醇進(jìn)行定量檢測(cè)，無法滿足方法專屬性要求。