[發明專利]一種具有抗腫瘤活性的雙吲哚馬來酰胺類化合物及其應用

有效

• 申請號: 201811277253.8
• 申請日: 2018-10-30
• 公開（公告）號: CN110041338B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發明（設計）人: 徐梅;肖瀟;謝凱強;段煉;韓科展;簡勇;丁茹;姜陽明;李亞男;雅科夫;劉晟
• 申請（專利權）人: 貴州省中國科學院天然產物化學重點實驗室;深圳菲斯生物科技有限公司
• 主分類號: C07D487/14
• 分類號: C07D487/14;A61K31/407;A61P35/02;A61P35/00
• 代理公司: 貴陽東圣專利商標事務有限公司 52002
• 代理人: 袁慶云

本發明公開了一種具有抗腫瘤活性的含雙吲哚咔唑的雙吲哚馬來酰胺衍生物（如結構通式）并研究了其體外抗腫瘤活性，結果顯示本發明的雙吲哚馬來酰胺衍生物對人紅白血細胞（HEL）、人慢性骨髓性白血病細胞（K562）、人急性骨髓白血病細胞（KG1a）及急性淋系白血病細胞（CEM?C7H2）均具有較好的抑制作用。通式R₁、R₂獨立為氫、鹵原子、羥基、C 1～C 4烷氧基、C 1～C 4烷酰基，R₃為。

技術領域

本發明涉及化學藥物領域，具體是一種雙吲哚咔唑馬來酰胺的衍生物，及其藥學上可接受的鹽、水合物，和以該化合物為活性成分的藥物組合物，以及其在制備抗腫瘤藥物中的應用。

背景技術

腫瘤一直是人類聞之喪膽的一類疾病，嚴重的威脅著人類的生命健康，大多患有癌癥的家庭被弄得家破人亡，因此治療和預防腫瘤一直是人類需要解決的問題，而化學治療是癌癥治療的一大重要手段，因此發現抗腫瘤活性好的藥物一直都是研究者在進行的工作。氨萘非特(化合物1)是首個合成且進入臨床階段的抗腫瘤藥物(朱虹，丁健，萘酰亞胺類化合物作為抗腫瘤藥物的研發現狀，中國新藥雜志，2007，(16)，742-747.)，其抗腫瘤機理主要是通過抑制拓撲異構酶II，選擇性地抑制DNA復制，通過誘導腫瘤細胞凋亡而呈現出較好的抗癌活性。但由于其副作用，所以未能進行到臨床III期，而經過對這些具有抗腫瘤活性藥物的結構分析及對比，如化合物1-5所示：

化合物1是氨萘非特，化合物2是氨萘非特的類似物，化合物3是來自于白堅木屬植物活性生物堿olivacine，合成的類似物S16020，是一個II型拓撲異構酶的抑制劑，對于腫瘤細胞株具有顯著地細胞毒活性(Jaszfold-Howorko R.,Landras C.,Pierre A.,eta1.Synthesis and evaluation of 9-hydroxy-5-methyl-(and 5,6-dimethyl)-6H-pyrido[4,3-b]carbazole-1-N-[(dialkylamino)alkyl]carboxamides,a new promisingseries of antitumor olivacine derivatives.J.Med.Chem.1994,(37),2445-2452.)，化合物4是本課題組合成的吲哚并[3,2-a]咔唑衍生物，也具有較好的抗腫瘤活性(吲哚并[3,2-a]咔唑類生物及其應用,CN201510893281.2)。為了獲得活性更好的化合物，近年來我們一直致力于發展新的活性好的化合物，根據分析及對比，并發現了一種雙吲哚咔唑馬來酰胺類的衍生物具有較好的抗腫瘤活性(化合物5)為抗腫瘤藥物的開發提供物質基礎。

發明內容

本發明的目的是利用吲哚咔唑這一類較為新穎的天然產物母核作為分子模板，通過引入藥效團來設計和合成一系列的化合物，制備新的、結構多樣的吲哚并[2,3-a]吡咯[3,4-c]咔唑-6,8-二酮衍生物及其藥學上可接受的鹽，使其具有抗腫瘤活性。

本發明解決其技術問題所采用的技術方案是：一種具有抗腫瘤活性的雙吲哚馬來酰胺類化合物及其應用，其特征在于，其結構通式為式(I)：

式(I)中R₁為氫、Br、Cl、及-OMe，R₂為

根據上面所述的一種具有抗腫瘤活性的雙吲哚馬來酰胺類化合物，其特征在于所指的衍生物鹽為藥學上可接受的鹽酸鹽、硫酸鹽、甲磺酸鹽、對甲苯磺酸鹽、馬來酸鹽、富馬酸鹽、酒石酸鹽。

上述的一種具有抗腫瘤活性的雙吲哚馬來酰胺類化合物，其特征是R₁為氫、Br、Cl、及-OMe，R₂為

衍生物鹽為藥學上可接受的鹽酸鹽，衍生物。