[發明專利]一種Rho激酶抑制劑及其制備方法和應用

有效

• 申請號: 201811275571.0
• 申請日: 2018-10-30
• 公開（公告）號: CN111116555B
• 公開（公告）日: 2023-06-02
• 發明（設計）人: 張保獻;張宏武;胡杰;康志云;薛春美;李文慧;宋艷威;吳珍珍;陳安平;王芳;任恒春;李軍
• 申請（專利權）人: 北京盈科瑞創新藥物研究有限公司
• 主分類號: C07D401/12
• 分類號: C07D401/12;A61P9/10;A61P25/00;A61K31/551
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• 代理人: 暫無信息

1.一種Rho激酶抑制劑，其特征在于，所述Rho激酶抑制劑為式I所示的化合物或其藥學上可接受的鹽：

選自：

5-((2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)磺酰基)異喹啉-1-醇；1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)磺酰基)異喹啉。

2.根據權利要求1所述的Rho激酶抑制劑，其特征在于，所述式I所示的化合物為R構型光學異構體。

3.根據權利要求1或2所述的Rho激酶抑制劑，其特征在于，所述Rho激酶抑制劑為(R)-5-((2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)磺酰基)異喹啉-1-醇；(R)-1-甲氧基-5-((2-甲基-1,4-二氮雜環庚烷-1-基)磺酰基)異喹啉。

4.根據權利要求1所述的Rho激酶抑制劑，其特征在于，所述式I所示的化合物為S構型光學異構體。

5.根據權利要求1所述的Rho激酶抑制劑，其特征在于，所述藥學上可接受的鹽為無機酸鹽或有機酸鹽；所述無機酸鹽為硫酸鹽、鹽酸鹽、硝酸鹽、磷酸鹽、或氫溴酸鹽。

6.根據權利要求5所述的Rho激酶抑制劑，其特征在于，所述有機酸鹽為乙酸鹽、甲酸鹽、甲磺酸鹽、三氟乙酸鹽、馬來酸鹽、酒石酸鹽、琥珀酸鹽、富馬酸鹽、檸檬酸鹽、苯磺酸鹽、苯甲酸鹽、乳酸鹽、蘋果酸鹽、氨基酸鹽中的任一種；所述氨基酸鹽為天冬氨酸鹽、谷氨酸鹽、甘氨酸鹽、丙氨酸鹽、纈氨酸鹽、亮氨酸鹽、異亮氨酸鹽、苯丙氨酸鹽、脯氨酸鹽、色氨酸鹽、絲氨酸鹽、酪氨酸鹽、半胱氨酸鹽、蛋氨酸鹽、天冬酰胺鹽、谷氨酰胺鹽、或蘇氨酸鹽。

7.權利要求1-6任一項所述Rho激酶抑制劑的制備方法，其特征在于，所述式I所示的化合物由式II所示的化合物經脫保護反應制備而成；

其中，X為氫；

R為羥基、甲氧基；

R¹為甲基；

PG為叔丁氧羰基。

8.根據權利要求7所述的制備方法，其特征在于，所述式I所示的化合物由式III所示的化合物經環化反應制備而成；

其中，X為氫；

R為羥基、甲氧基；

R¹為甲基；

PG為叔丁氧羰基。

9.根據權利要求8所述的制備方法，其特征在于，所述式III所示的化合物由式IV所示的化合物經脫保護反應制備而成；

其中，X為氫；

R為羥基、甲氧基；

R¹為甲基；

PG為叔丁氧羰基；

PG¹為叔丁基二甲基硅基。

10.根據權利要求9所述的制備方法，其特征在于，所述式IV所示的化合物由式V所示的化合物與式VI所示的化合物反應制備而成；

其中，X為氫；

R為羥基、甲氧基；

R¹為甲基；

PG為叔丁氧羰基；

PG¹為叔丁基二甲基硅基。

11.根據權利要求10所述的制備方法，其特征在于，所述式V所示的化合物由式VII所示的化合物與氯磺酸反應制備而成；

其中，X為氫；

R為羥基、甲氧基。

12.權利要求1-6任一項所述Rho激酶抑制劑在制備預防和治療蛛網膜下腔出血造成的血管痙攣、選擇性擴張痙攣的血管、改善心,腦缺血能力、改善腦灌注,增強大腦抗缺氧能力、抑制腦神經細胞受損,促進神經元軸突生長、減輕受累腦細胞組織的炎性反應藥物中的應用；所述蛛網膜下腔出血包括原發性蛛網膜下腔出血、繼發性蛛網膜下腔出血。