[發(fā)明專利]一種噻吩并嘧啶酮化合物及其用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811271247.1
• 申請(qǐng)日: 2018-10-29
• 公開（公告）號(hào): CN109180702B
• 公開（公告）日: 2021-11-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 楊勝勇;李琳麗
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 四川大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D495/04
• 分類號(hào): C07D495/04;C07D519/00;A61K31/519;A61P35/00
• 代理公司: 成都君合集專利代理事務(wù)所(普通合伙) 51228
• 代理人: 張鳴潔

本發(fā)明屬于化學(xué)醫(yī)藥領(lǐng)域，具體一種噻吩并嘧啶酮化合物，其結(jié)構(gòu)式為：本發(fā)明合成了一種新型噻吩并嘧啶酮化合物，證實(shí)了化合物能夠?qū)ankyrase產(chǎn)生較好的抑制作用，無明顯的毒性作用，用該化合物處理STF3A細(xì)胞后，發(fā)現(xiàn)可明顯抑制腫瘤細(xì)胞增殖，具有很好的藥用潛力，為臨床用藥提供了一種新的潛在選擇；該新型噻吩并嘧啶酮化合物能增強(qiáng)wnt信號(hào)途徑中軸蛋白的表達(dá)水平,誘導(dǎo)β?連環(huán)蛋白的降解，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖，能夠作為多種腫瘤細(xì)胞的臨床前藥候選化合物，具有進(jìn)一步研究開發(fā)的潛力；還提供了該新型噻吩并嘧啶酮化合物，該制備方法能夠得到較高產(chǎn)率高生物活性的化合物，該使得該化合物類藥性顯著，具有廣闊的市場(chǎng)前景。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及化學(xué)合成藥物技術(shù)領(lǐng)域，具體是指一種噻吩并嘧啶酮化合物及其用途。

背景技術(shù)

端粒是真核細(xì)胞染色體末端的一個(gè)特殊結(jié)構(gòu)，由一段具有特定重復(fù)序列的DNA和端粒結(jié)合蛋白組成，是維持染色體結(jié)構(gòu)穩(wěn)定的重要因素。端粒DNA的復(fù)制不是通過DNA聚合酶完成的，而是由端粒酶催化合成后，直接添加到染色體末端形成的。

目前已知人的端粒功能需要兩個(gè)特殊的端粒結(jié)合蛋白TRF1(telomericrepeatbindingfactor1)和TRF2(telomericrepeatbindingfactor2)。

Tankyrase是人端粒復(fù)合物中的一個(gè)重要組分，其基因定位于人第8號(hào)染色體。它是一個(gè)由1327個(gè)氨基酸殘基構(gòu)成的蛋白質(zhì)，其中心區(qū)域含有24個(gè)錨蛋白的重復(fù)區(qū)，C末端與聚腺苷二磷酸核糖基聚合酶的催化區(qū)域同源，可以控制TRF1與端粒DNA的結(jié)合與分離。

端粒結(jié)構(gòu)的穩(wěn)定性與細(xì)胞癌變有極密切的關(guān)系，Tankyrase與端粒酶活性升高呈正相關(guān)，因而Tankyrase抑制劑可誘導(dǎo)端粒的縮短，進(jìn)而誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞凋亡。在少數(shù)以ALT機(jī)制維持端粒長度相對(duì)恒定的腫瘤細(xì)胞中，Tankyrase抑制劑則通過抑制細(xì)胞的有絲分裂誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的生長阻滯。此外，Tankyrase抑制劑增強(qiáng)wnt信號(hào)途徑中軸蛋白的表達(dá)水平，誘導(dǎo)β-連環(huán)蛋白的降解，從而抑制腫瘤細(xì)胞增殖。由于Tankyrase抑制劑可通過多種途徑拮抗腫瘤細(xì)胞的生長，因而其表現(xiàn)出廣譜的抗腫瘤活性。在端粒酶活性升高的生殖系統(tǒng)(卵巢和睪丸)及多種腫瘤細(xì)胞如高分化非何杰金氏淋巴瘤、結(jié)腸癌、肝癌等中，檢測(cè)到Tankyrase表達(dá)升高，因此Tankyrase的表達(dá)與端粒酶活性呈正相關(guān)關(guān)系。Tankyrase已成為繼端粒酶之后又一個(gè)同細(xì)胞的癌變和衰老密切相關(guān)的蛋白質(zhì)。Tankyrase被認(rèn)為是細(xì)胞癌變機(jī)制和癌癥治療靶標(biāo)研究的新熱點(diǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供一種能夠在制備治療癌癥藥物中進(jìn)行使用的噻吩并嘧啶酮化合物。

本發(fā)明還有一個(gè)目的在于提供一種活性較高，選擇性強(qiáng)，類藥性顯著的Tankyrase抑制劑以及相應(yīng)治療癌癥的藥物。

本發(fā)明還有一個(gè)目的在于提供該Tankyrase抑制劑的具體應(yīng)用。

本發(fā)明提供一種噻吩并嘧啶酮化合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

其具體包含如下化合物：

本發(fā)明還還提供一種上述式I所示的噻吩并嘧啶酮化合物及其鹽、水合物或藥物組合物在制備抑制Tankyrase活性的靶向藥物中的用途。

本發(fā)明還還提供上述式I所示的抑制Tankyrase活性的噻吩并嘧啶酮化合物及其鹽、水合物或藥物組合物在制備口服或靜脈注射制劑中的用途。

本發(fā)明還提供一種Tankyrase活性抑制劑，以上述噻吩并嘧啶酮化合物為主要活性成分的生物藥學(xué)上可接受的鹽、晶型、溶劑合物，能夠直接使用或者以藥物組合物的形式使用。