[發(fā)明專利]苯并噻吩衍生物及其制備方法

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811269221.3
• 申請日: 2018-10-29
• 公開（公告）號: CN111100112B
• 公開（公告）日: 2021-05-04
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 徐輝;吳茂江
• 申請（專利權(quán)）人: 浙江京新藥業(yè)股份有限公司;上海京新生物醫(yī)藥有限公司
• 主分類號: C07D333/54
• 分類號: C07D333/54
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了一種苯并噻吩衍生物及其制備方法，該苯并噻吩衍生物的結(jié)構(gòu)式如下式2或式3所示，其中，R₁為鹵素、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲烷磺酰氧基。本發(fā)明的苯并噻吩衍生物可用于進一步制備7?哌嗪基苯并噻吩、化合物I及其鹽等物質(zhì)。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)簡單，條件溫和，且總反應(yīng)收率較高。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種苯并噻吩衍生物及其制備方法。

背景技術(shù)

CN106518841A中公開了一類環(huán)己烷衍生物或其立體異構(gòu)體或鹽，其中化合物I對多巴胺D3受體、5-羥色胺具有較強親和力，而對D2受體親和力較弱，表現(xiàn)出對D3/D2受體的高選擇性，有較強的抗精神分裂癥癥狀作用，并且僅有極低的毒性，安全性好，可用于制備神經(jīng)精神類疾病藥物。

7-哌嗪基苯并噻吩或其鹽是合成該化合物I的重要合成中間體。目前，其合成方法是通過將7-溴苯并噻吩與Boc保護的哌嗪在鈀磷配合物下進行偶聯(lián)，鈀磷配合物中采用了昂貴的均相鈀催化劑，例如dba類鈀催化劑(Pd₂(dba)₃、Pd(dba)₂等)、膦配體類鈀催化劑(二(三叔丁基膦)鈀、四(三苯基膦)鈀等)，該方法反應(yīng)操作困難，催化試劑昂貴，產(chǎn)品中存在重金屬超標等風(fēng)險；并且為了防止雙取代雜質(zhì)的形成，一般采用了哌嗪保護基，導(dǎo)致增加反應(yīng)步驟，且反應(yīng)收率不高(約30％-75％)，不利于產(chǎn)業(yè)化生產(chǎn)。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明所要解決的技術(shù)問題在于克服現(xiàn)有的7-哌嗪基苯并噻吩的合成工藝中采用昂貴的均相鈀催化劑，生產(chǎn)成本高，且反應(yīng)收率不高等的缺陷，提供一種新的苯并噻吩衍生物或其鹽的制備方法。本發(fā)明的苯并噻吩衍生物可用于進一步制備7-哌嗪基苯并噻吩、化合物I及其鹽等物質(zhì)。本發(fā)明的制備方法反應(yīng)簡單，條件溫和，且總反應(yīng)收率較高。

本發(fā)明通過以下技術(shù)方案解決上述技術(shù)問題。

本發(fā)明提供了一種苯并噻吩衍生物，其結(jié)構(gòu)式如下式2或式3所示：

其中，R₁為鹵素、苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基(-OTs)、三氟甲磺酰氧基(-OTf)或甲烷磺酰氧基(-OMs)。所述鹵素即為F、Cl、Br或I，較佳地為Cl、Br或I。

本發(fā)明還提供了式2化合物的制備方法，其包括：將7-氨基苯并噻吩和環(huán)氧乙烷進行反應(yīng)，即得。

其中，所述反應(yīng)為環(huán)氧乙烷開環(huán)的親核加成反應(yīng)，所述反應(yīng)的方法和條件可為本領(lǐng)域此類反應(yīng)的常規(guī)方法和條件。

7-氨基苯并噻吩和環(huán)氧乙烷的摩爾比可按一般反應(yīng)配比進行選擇，較佳地為1:2.2-1:3。

其中，所述反應(yīng)的溶劑較佳地為四氫呋喃、甲醇、乙醇或異丙醇。

其中，所述反應(yīng)的溫度較佳地為15-35℃。

其中，所述反應(yīng)的時間較佳地為8-12h。

本發(fā)明還提供了式3化合物的制備方法，其包括：將式2化合物與取代試劑進行反應(yīng)，即得。

其中，所述取代試劑可為本領(lǐng)域常規(guī)使用的取代試劑，只要能制備得到具有對應(yīng)R₁基團的式3化合物即可。所述取代試劑可以是甲烷磺酰氯、對甲苯磺酰氯、苯磺酰氯或三氟甲磺酰氯等，也可以是氯化亞砜、三氯氧磷、草酰氯、三溴化磷、三苯基膦、NCS、NBS或NIS等將羥基轉(zhuǎn)化為相應(yīng)的鹵素。

其中，所述反應(yīng)的方法和條件可為本領(lǐng)域此類取代反應(yīng)的常規(guī)的方法和條件。

在R₁為苯磺酰氧基、對甲苯磺酰氧基、三氟甲磺酰氧基或甲烷磺酰氧基的情況下：