[發明專利]一種苯并咪唑衍生物在制備治療心衰藥物中的用途

有效

• 申請號: 201811268552.5
• 申請日: 2018-10-29
• 公開（公告）號: CN109331014B
• 公開（公告）日: 2021-06-04
• 發明（設計）人: 洪雪;彭艷
• 申請（專利權）人: 南方醫科大學南方醫院;廣西師范大學
• 主分類號: A61K31/4184
• 分類號: A61K31/4184;A61P9/04
• 代理公司: 廣州三環專利商標代理有限公司 44202
• 代理人: 劉宇峰

本發明涉及利用LB2G作為一種新穎的、有效性的阻斷體內關鍵的促心臟肥大和纖維化信號通路，從而抑制心衰進展過程中心臟肥大和心臟纖維化、延緩或/和逆轉心衰的病程。本發明提供了LB2G在治療心衰中的應用，其療效顯著，且未見明顯毒副作用。因此，本發明所述的LB2G可制備成用于治療心衰的藥物制劑。

技術領域

本發明涉及一種苯并咪唑衍生物在制備治療心衰藥物中的用途，特別是涉及2-芳基-1,3-二氫苯并咪唑衍生物(LB2G)在制備治療心衰藥物中的用途。

背景技術

隨著全球人口老齡化，心衰已成為全球醫療的沉重負擔。心衰是各種心臟病進展到晚期的一種綜合征。心臟肥大是心衰的獨立危險因素，是各種心臟病發展到心衰的一個必然病理生理過程，左心室肥大常預示心臟疾病不良預后，臨床試驗進一步確認左心室肥厚改善常預示心臟病患者良好預后。因此抑制心臟肥大不但可以保護心臟，而且延緩疾病進展。然而，目前臨床上尚缺乏有效延緩心衰進展的藥物。針對心衰的發病機制，尋找有效地抑制或延緩心衰進展的藥物無疑是當前心臟病學界的當務之急，成為亟待攻克的戰略重點之一。

心臟肥大病理生理與多種信號通路相關，其中腎素血管緊張素醛固酮系統(RAAS)多個組分，如血管緊張素II(AngII)，腎素(renin)，血管緊張素轉換酶(ACE)，血管緊張素受體1(AT1)，醛固酮(aldosteron)，與心臟肥大改變相關。另外，研究發現心臟疾病存在Wnt信號活化，對疾病進展至關重要。已知Wnt/β-catenin信號和RAAS共同參與了心臟疾病發展，RAAS信號和Wnt通路相互交織，可能推動了疾病發生和發展。

發明內容

本發明的目的在于提供一種苯并咪唑衍生物在制備治療心衰的藥物中的用途。

根據本發明所述的苯并咪唑衍生物在制備治療心衰的藥物中的用途，所述苯并咪唑衍生物是2-芳基-1,3-二氫苯并咪唑衍生物(LB2G)。

根據本發明所述的用途的進一步特征，所制備的藥物包括：治療上有效劑量的化合物LB2G，以及藥學上可接受的輔料。

發明人通過實驗證實LB2G可以有效地阻斷體內關鍵的Wnt/β-catenin信號通路，從而抑制心衰進展過程中心肌肥大和心臟纖維化、炎癥，延緩或/和逆轉心衰的病程。

主動脈縮窄(TAC)心衰模型是常用的心衰動物模型。發明人采用主動脈縮窄(TAC)小鼠模型，實驗發現8周TAC模型中，心臟內心肌細胞肥大，心臟纖維化、炎癥明顯，同時伴有明顯Wnt/β-catenin活化。

在病理上，通常采用HE染色，來觀察組織細胞形態。更具體的心臟組織肥大常常應用β-肌球蛋白、α-肌動蛋白的免疫染色和免疫印跡方法(Westernblotting)來定性、定量觀察和評估。而心臟組織纖維化則常常應用肌成纖維細胞的標志蛋白平滑肌肌動蛋白α、纖連蛋白和I型膠原的免疫染色和免疫印跡方法(Western blotting)來定性、定量觀察和評估。

本發明的實驗證明，小分子化合物LB2G在小鼠動物實驗中無明顯毒副作用。發明人對LB2G進行TAC模型實驗。結果表明：與TAC模型組比較，腹腔注射LB2G組顯示，對TAC模型小鼠心臟有保護作用，能夠明顯減慢心臟肥大和心臟纖維化進程，β-肌球蛋白、α-肌動蛋白、平滑肌肌動蛋白α、纖連蛋白及I型膠原均顯著降低，Wnt/β-catenin所介導的β-catenin和active-β-catenin信號通路的激活受阻，其下游靶基因表達明顯下調，表明LB2G能有效抑制TAC所致的心臟肥大及組織纖維化。綜上所述，LB2G具有顯著抑制心臟組織肥大、纖維化和心衰進展的作用，且無明顯毒副作用，因此可用于制備有效抑制心衰進展的藥物。

本發明的另一個方面提供了化合物LB2G的衍生物在制備治療心衰的藥物中的用途。

根據本發明所述的用途的進一步特征，所述LB2G的衍生物為LB2G藥學上可接受的鹽。