[發明專利]玻瑪西尼A晶型、B晶型、C晶型及其制備方法

在審

• 申請號: 201811268532.8
• 申請日: 2016-06-07
• 公開（公告）號: CN109384768A
• 公開（公告）日: 2019-02-26
• 發明（設計）人: 任國賓;弋東旭;陳金瑤
• 申請（專利權）人: 上海宣創生物科技有限公司
• 主分類號: C07D401/14
• 分類號: C07D401/14;A61K31/506;A61P37/06;A61P29/00;A61P35/00
• 代理公司: 北京奉思知識產權代理有限公司 11464
• 代理人: 吳立;鄒軼鮫

本發明提供了一種式(I)的玻瑪西尼的A晶型、B晶型和C晶型其中A晶型的XRPD圖譜在2θ＝4.62，11.20，13.10，13.68，15.62，17.14，17.98，18.86，21.34，22.18，22.86，23.78，26.26，29.98處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2。本發明所述的玻瑪西尼A晶型、B晶型和C晶型，其穩定性優于現有的玻瑪西尼晶型Ⅰ，有利于其藥物加工和在藥物組合物中的使用。

技術領域

本發明涉及作為JAK抑制劑的玻瑪西尼的多晶型，具體地，涉及玻瑪西尼A晶型、B晶型、C晶型及其制備方法。

背景技術

高度同源的細胞周期蛋白依賴性激酶(cdks)CDK4和CDK6與細胞周期蛋白D組合，是細胞周期的G1(生長)和S(DNA復制)期之間限制點R轉變的重要調節器。CDK4/6通過視網膜母細胞瘤蛋白質(pRb)的磷酸化來發揮作用，一旦磷酸化，pRb會失去抑制基因加速進入S期進行轉錄的作用。

反過來，通過內源性蛋白調節劑p16或者通過小分子抑制劑特異性抑制CDK4/6激酶活性導致磷酸化的pRb以及細胞停止在G1限制點。作為調節G1限制點的主要機制，被這些激酶調節的通路在廣譜的人腫瘤中被改變，從而抑制這些腫瘤中的CDK4/6，通過阻止細胞分裂而具有治療益處。

玻瑪西尼(Bemaciclib)，化學名稱為N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺，如式(I)所示，是一種新型的蛋白激酶抑制劑。

玻瑪西尼可用于治療JAK參與的自身免疫疾病、炎性疾病或癌癥疾病。在中國發明專利申請號CN 200980151778.X(國際專利申請公開號WO 2010/075074)中，公開了該化合物及其衍生物，本發明中稱為“玻瑪西尼”。在上述專利中，提出了玻瑪西尼兩種晶型：晶型Ⅰ(以下稱為“玻瑪西尼晶型Ⅰ”或者“晶型Ⅰ”)和晶型Ⅲ，但是并未對此兩種晶型的穩定性、實驗的可操作性進行深入研究。本實驗發現，晶型Ⅰ的穩定性較差，在高濕環境下易吸潮，而在高溫光照條件下容易發生轉晶而變為無定形。

眾所周知，同一種藥物，晶型不同，其生物利用度也可能會存在差別，另外其穩定性、流動性、可壓縮性也可能會不同，這些理化性質對藥物的應用產生一定的影響，從而影響藥物的療效。因此，需要具有優越的生理化學特性的玻瑪西尼的晶型，其可有利地在藥物加工和藥物組合物中使用。本發明研制的玻瑪西尼的新晶型——晶型A、晶型B和晶型C穩定性均優于已有晶型。

發明內容

本發明所要解決的問題是現有的玻瑪西尼晶型穩定性有待提高而影響生物利用度的問題，同時希望能夠尋求玻瑪西尼的新晶型，為固體藥物的療效研究提供更多的定性定量信息。

為了解決上述技術問題，本發明的第一個方面提供了一種玻瑪西尼的新晶型，更具體地，為N-(5-((4-乙基哌嗪-1-基)甲基)吡啶-2-基)-5-氟-4-(4-氟-1-異丙基-2-甲基-1H-苯并[d]咪唑-6-基)嘧啶-2-胺的A晶型(以下稱為“玻瑪西尼A晶型”或者“A晶型”)，其特征在于，其XRPD圖譜在2θ＝4.62，11.20，13.10，13.68，15.62，17.14，17.98，18.86，21.34，22.18，22.86，23.78，26.26，29.98處有衍射峰，其中2θ值誤差范圍為±0.2。

根據本發明的玻瑪西尼A晶型，具有與說明書附圖圖1基本上相同的XRPD圖譜。

本發明還提供了一種玻瑪西尼A晶型的制備方法，包括以下步驟：

(1)將玻瑪西尼加入到第一種有機溶劑中，升溫溶解，得到玻瑪西尼的溶液；

(2)將所述玻瑪西尼的溶液加入室溫下的第二種有機溶劑中，得到懸浮液；