[發明專利]一種雙功能NDM-1碳青霉烯酶抑制肽及其應用

有效

• 申請號: 201811267221.X
• 申請日: 2018-10-29
• 公開（公告）號: CN109354606B
• 公開（公告）日: 2020-07-24
• 發明（設計）人: 沈秉正;喻研;曹志賤;彭燕;宋金春;姚朝輝;柯少波;張玲莉
• 申請（專利權）人: 武漢大學人民醫院（湖北省人民醫院）
• 主分類號: C07K7/08
• 分類號: C07K7/08;A61K38/10;A61P31/04
• 代理公司: 武漢科皓知識產權代理事務所(特殊普通合伙) 42222
• 代理人: 彭勁松

本發明公開了一種雙功能NDM?1碳青霉烯酶抑制肽及其應用，屬于生物醫藥領域。其序列為：Ile?Phe?Gly?Arg?Ile?Arg?Gly?Phe?Ile?Lys?Asn?Ile?Trp?Ser?Asp，可利用常規的多肽固相合成技術制備，通過高效液相色譜純化。該多肽與β?內酰胺類抗生素聯合使用可抑制產NDM?1酶的革蘭氏陰性細菌，而單獨使用該多肽可抑制革蘭氏陽性細菌。該雙功能多肽具有低溶血活性及高鹽環境穩定性，制備便捷、抗菌活性明確、具有產業化的潛力，本發明進一步涉及包括所述雙功能肽的藥品和/或飼料和/或化妝品和/或日用化學品。

技術領域

本發明涉及生物醫藥領域，具體涉及一種雙功能NDM-1碳青霉烯酶抑制肽及其應用。

背景技術

耐碳青霉烯類抗生素的菌株主要為腸桿菌科細菌，為革蘭氏陰性菌家族，其對多種抗生素表現出抗性。耐碳青霉烯腸桿菌科細菌(Carbapenem-resistantEnterobacteriaceae,CRE)是社區和院內獲得性細菌感染的主要原因，例如泌尿道、血液、手術部位和腹腔內感染。由于其對多種抗生素表現出抗性，由其所引起的感染通常難以治療，導致死亡率顯著增加。根據美國疾病控制和預防中心(Centers for Disease Controland Prevention,CDC)2013年發布的報告，全美每年有超過9000名住院患者被CRE感染，其中一半因敗血癥而最終導致死亡。此外，大約600例死亡病例是由耐碳青霉烯的克雷伯氏菌和大腸桿菌這兩種最常見的CRE感染引起的。更重要的是，中國學者最近對于抗菌素耐藥性的研究也表明我國CRE菌株的流行率也越來越高(Zhang R,Liu L,Zhou H,Chan EW,Li J,Fang Y,Li Y,Liao K,Chen S.,Nationwide surveillance of clinical carbapenem-resistant Enterobacteriaceae(CRE)strains in China,EBioMedicine.2017,19:98-106.)。

CRE對碳青霉烯類抗生素產生抗性的主要機制之一是菌株能產生碳青霉烯酶，碳青霉烯酶能水解幾乎所有的β-內酰胺抗生素從而使其無效。這些廣譜碳青霉烯酶可分為A、B和D類β-內酰胺酶，其中水解碳青霉烯類抗生素能力最強的是B類金屬-β-內酰胺酶(metallo-β-lactamases,MBLs)。MBL活性中心含有金屬鋅離子，其作為必需的輔因子來催化抗生素結構中的β-內酰胺環水解。MBL可根據其氨基酸序列可進一步分為三個亞類(B1，B2和B3)，其中新的德里金屬-β-內酰胺酶-1(New Delhi metallo-β-lactamase-1,NDM-1)屬于B1亞類。臨床上，該亞類MBL是最重要和最普遍的碳青霉烯酶，特別是NDM-1。全球迅速傳播的產生NDM-1“超級細菌”進一步說明其在賦予菌株的耐藥性方面所起到的重要作用(表1)，以及迫切需要開發有效的NDM-1抑制劑。

表1攜帶blaNDM-1質粒基因的耐藥菌的菌株

目前臨床上可選擇的β-內酰胺酶抑制品種較少，主要有克拉維酸、舒巴坦和他唑巴坦，均為小分子化合物，但對于NDM-1碳青霉烯酶無抑制效果，因此開發一種NDM-1碳青霉烯酶抑制劑，使抗生素能發揮作用從而殺死耐藥菌株具有重要的意義。

發明內容

本發明的首要目的在于彌補現有技術的缺點與不足，提供一種具有抑制NDM-1碳青霉烯酶活性和能破壞細菌細胞膜的雙功能多肽。

本發明的另一目的在于提供上述雙功能NDM-1碳青霉烯酶抑制肽的應用。將本發明所述的雙功能NDM-1碳青霉烯酶抑制肽與β-內酰胺類抗生素聯合用于抑制產NDM-1的革蘭氏陰性耐藥菌時，可顯著提高β-內酰胺類抗生素的抗菌活性。同時，單用本發明所述的該雙功能多肽可通過破壞細菌細胞膜從而殺死革蘭氏陽性菌。

本發明的目的通過下述技術方案實現：