[發明專利]一種高純度帕博西尼中間體產品及其制備方法

在審

• 申請號: 201811257140.1
• 申請日: 2018-10-26
• 公開（公告）號: CN109320511A
• 公開（公告）日: 2019-02-12
• 發明（設計）人: 張耀春;周福委;劉新軍;左小勇;周旭東
• 申請（專利權）人: 廣安凱特制藥有限公司
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 北京安信方達知識產權代理有限公司 11262
• 代理人: 牛利民;張奎燕

1.一種高純度6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮產品，在所述產品中式9化合物的含量和式10化合物的含量分別小于0.1％，而且所述6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的含量大于99.40％；

2.如權利要求1所述的高純度6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮產品，其中，在該產品中式9化合物的含量和式10化合物的含量之和小于0.1％，而且所述6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的含量大于99.40％。

3.如權利要求1或2所述高純度6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮產品的制備方法，包括如下步驟：

(1)將8-環戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮即式7化合物溶解于有機溶劑1中，得到式7化合物溶液；

(2)向步驟(1)得到的式7化合物溶液中加入醋酸鹽、醋酸和溴素，進行溴代反應，反應完畢后，以還原劑的水溶液淬滅反應；

(3)用有機溶劑2萃取步驟(2)淬滅反應后的產物，并水洗有機層；

(4)對步驟(3)得到的有機層進行蒸餾，脫除有機溶劑1和有機溶劑2，再以溶劑3精制，經干燥，得到高純度的6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮產品即式1化合物產品。

4.如權利要求3所述的高純度6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮產品的制備方法，其中，步驟(1)中所述有機溶劑1選自醋酸、N,N-二甲基甲酰胺、N,N-二甲基乙酰胺、二氯甲烷、三氯甲烷、1,2-二氯乙烷、乙腈和四氫呋喃中的一種或者多種的混合溶劑。

5.如權利要求3所述的高純度6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮產品的制備方法，其中，步驟(2)中所述溴代反應的反應時間為3小時-20小時。

6.如權利要求3所述的高純度6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮產品的制備方法，其中，步驟(3)中所述有機溶劑2選自二氯甲烷、三氯甲烷和1,2-二氯乙烷中的一種或多種的混合物。

7.如權利要求3所述的高純度6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮產品的制備方法，其中，步驟(4)中所述溶劑3選自甲醇、乙醇、異丙醇、正丁醇、叔丁醇、乙酸乙酯、丙酮、四氫呋喃和水中的一種或多種的混合物。

8.帕博西尼或制備帕博西尼的中間體6-溴-8-環戊基-5-甲基-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮產品質量研究用的6-溴-8-環戊基-5-(溴代甲基)-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮即式9化合物：

9.如權利要求8所述6-溴-8-環戊基-5-(溴代甲基)-2-氯-8H-吡啶并[2,3-d]嘧啶-7-酮的制備方法，包括如下步驟：

(i)將式1化合物溶于三氯甲烷中，加入N-溴代丁二酰亞胺和過氧化二苯甲酰，回流反應過夜；

(ii)經淬滅后，得到混合物，經分離純化得到式9化合物。

10.一種帕博西尼中間體雜質即式10化合物的制備方法，所述制備方法包括如下步驟：

(a)將式1化合物溶于乙二醇二甲醚中，加入N-溴代丁二酰亞胺和過氧化二苯甲酰，回流反應15小時；

(b)反應完畢后淬滅得到粗品，經分離純化得到可用于質量研究的化合物式10；