[發明專利]一種拉西地平-螺內酯共無定形固體分散體及其制備

有效

• 申請號: 201811252352.0
• 申請日: 2018-10-25
• 公開（公告）號: CN109010348B
• 公開（公告）日: 2020-12-04
• 發明（設計）人: 孫進;何仲貴;王昭蒙;孫孟馳
• 申請（專利權）人: 沈陽藥科大學
• 主分類號: A61K31/585
• 分類號: A61K31/585;A61K31/4422;A61K9/14;A61P9/12
• 代理公司: 沈陽飛揚靈睿知識產權代理事務所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發明屬于醫藥技術領域，涉及一種拉西地平?螺內酯共無定形固體分散體及其制備方法。該發明以具有協同降壓作用的拉西地平和螺內酯互為載體，采用溶劑揮發法制備共無定形固體分散體。拉西地平與螺內酯按摩爾比1:1?9結合形成，使用Cu?Kα輻射，以2θ角表示的粉末X射線衍射譜沒有尖銳的衍射峰；傅里葉紅外光譜中共無定形固體分散體的峰位、峰強度均發生了明顯變化。與拉西地平晶體和螺內酯晶體相比，共無定形固體分散體中拉西地平和螺內酯的溶出速率及溶出度均得到顯著提高。本發明中的固體分散體制備方法簡單易行，重現性好，易于放大生產，進行工業轉化，具有良好的臨床應用前景。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種拉西地平-螺內酯共無定形固體分散體及其制備方法。

背景技術

拉西地平(Lacidipine)的化學名稱為：(E)-4-[2-[3-(1,1-二甲基乙氧基)-3-氧代-1-丙烯基]苯基]-1,4-二氫-2,6-二甲基-3,5-吡啶二羧酸二乙酯，是一種特異、強效持久的二氫吡啶類鈣通道阻滯劑，主要選擇性的阻滯血管平滑肌的鈣通道，擴張周圍動脈，減低周圍血管阻力，減低心臟后負荷，降低血壓。在臨床上作為治療高血壓的一線藥物。物理性質方面，拉西地平為白色或類白色結晶性粉末，遇光不穩定，在乙酸乙酯中易溶，丙酮中溶解，甲醇乙醇中略溶，在水中幾乎不溶。熔點175～179℃。分子式和摩爾質量分別為C₂₆H₃₃NO₆和455.54g/mol。結構式如下：

螺內酯(Spironolactone)化學名為：17β-羥基-3-氧代-7α-(乙酰硫基)-17α-孕甾-4-烯-21-羧酸-γ-內酯；(7α,17α)-7-(乙酰巰基)-17-羥基-3-氧代孕甾-4-烯-21-羧酸γ-內酯，是人工合成的甾體化合物，其結構與醛固酮相似，為醛固酮的競爭性抑制劑，具有利尿和降壓作用，常作為治療高血壓的輔助藥物，與其他降壓藥聯用。物理性質方面，螺內酯為白色或類白色的細微結晶性粉末，有輕微硫醇臭。在三氯甲烷中極易溶解，在苯或乙酸乙酯中易溶，在乙醇中溶解，在水中不溶。分子式及摩爾質量分別為C₂₄H₃₂O₅S和416.57g/mol。熔點為203～209℃，熔融同時分解。結構式如下：

拉西地平和螺內酯是兩種具有藥理協同作用的難溶性藥物，分別通過不同的作用機制降低血壓，聯合使用這兩種不同作用機制的降壓藥物，更有利于減小不良反應和增強藥效，實現臨床上的個體化治療。

對于高血壓等慢性病的長期治療，口服作為一種簡便、安全、患者順應性高的給藥方式顯得尤為重要。對于BCSⅡ類藥物，藥物的溶解度是限制其溶出速率的主要因素，進而限制了其口服生物利用度。因此，改善難溶性藥物的溶解度，對于提高難溶性藥物的口服生物利用度具有重大意義。

共無定形(Co-amorphous)是藥物活性成分與其他小分子物質(藥物或輔料)結合形成的具有單一玻璃化轉變溫度的單相無定形二元體系。共無定形處于一種熱力學高能態，可改善藥物的溶解度、溶出速率、穩定性等理化性質，其穩定性高于無定形單體，是一種藥物研發的新途徑。

我們通過大量研究發現，將拉西地平和螺內酯兩種藥物制備成共無定形固體分散體后，這種共無定形固體分散體中拉西地平和螺內酯的溶出度均得到顯著提高，并且具有良好的高濕穩定性。

發明內容

本發明的目的是制備得到一種拉西地平-螺內酯共無定形固體分散體。該共無定形固體分散體載藥量高，能顯著改善兩種難溶性藥物的溶解度和體外溶出速率，并且具有良好的高濕穩定性。同時，這兩種不同作用機制藥物的組合能產生協同藥理作用，進而提高療效，有利于臨床上的個體化治療。