[發(fā)明專利]丹酚酸A在制備抗腦出血藥物中的應(yīng)用

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811248469.1
• 申請(qǐng)日: 2018-10-24
• 公開（公告）號(hào): CN111084770A
• 公開（公告）日: 2020-05-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 杜冠華;孔令雷;陳燕霞;張莉;王海港;馬寅仲
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所
• 主分類號(hào): A61K31/216
• 分類號(hào): A61K31/216;A61P9/10;A61P7/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明公開了丹酚酸A在制備治療腦出血藥物中的應(yīng)用，腦出血包括單純性腦出血性卒中，腦栓塞發(fā)病后和因溶栓藥物治療等因素引起的出血。實(shí)驗(yàn)研究發(fā)現(xiàn)，丹酚酸A能夠顯著降低大鼠腦梗死體積和腦水腫，改善神經(jīng)功能，保護(hù)t?PA等溶栓藥物引起的血腦屏障損傷，從而減輕使用溶栓藥物時(shí)出血性轉(zhuǎn)化發(fā)生的風(fēng)險(xiǎn)及程度。丹酚酸A可用于制備治療腦出血和溶栓藥物治療時(shí)引起出血的藥物，緩解缺血區(qū)的繼發(fā)性出血，改善患者預(yù)后。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及丹酚酸A化合物在藥物制備中的新應(yīng)用，主要涉及丹酚酸A在制備治療出血性腦卒中和溶栓藥物引起的腦出血副作用中的應(yīng)用，特別涉及丹酚酸A在制備腦栓塞發(fā)病后的出血性轉(zhuǎn)化和因溶栓藥物引起的腦血管意外藥物中的應(yīng)用。

背景技術(shù)

腦栓塞是指腦血管因各種因素如血液中的各種栓子(如心臟內(nèi)的附壁血栓、動(dòng)脈粥樣硬化的斑塊等)隨血流進(jìn)入腦動(dòng)脈而阻塞血管，當(dāng)側(cè)支循環(huán)不能代償時(shí)，引起該動(dòng)脈供血區(qū)腦組織缺血性壞死，進(jìn)而出現(xiàn)局灶性的神經(jīng)缺損。臨床治療腦栓塞的關(guān)鍵措施之一是解除血管栓塞，恢復(fù)缺血區(qū)血液供應(yīng)。因此，溶栓治療成為臨床治療急性腦卒中的關(guān)鍵環(huán)節(jié)。目前正式批準(zhǔn)臨床應(yīng)用的藥物非常有限，美國(guó)FDA于1996年批準(zhǔn)使用重組組織型纖維蛋白酶原激活劑(tissue plasminogen activator,t-PA)進(jìn)行溶栓治療急性腦梗死，到目前為止，t-PA溶栓治療仍是國(guó)際公認(rèn)的唯一的藥物治療方式。

溶栓治療是急性腦缺血治療的重大突破，有效降低了發(fā)病致死率，挽救了急性腦缺血病人的生命。但是，使用t-PA治療臨床很容易表現(xiàn)出強(qiáng)烈的副作用，即出血性轉(zhuǎn)化(hemorrhagic transformation，HT)。臨床研究發(fā)現(xiàn)，HT的發(fā)生率為13-43％，尸檢結(jié)果顯示這一比例高達(dá)38-71％。應(yīng)用t-PA溶栓后能夠使HT的發(fā)生率增加10倍，死亡率達(dá)60％。即使將治療時(shí)間窗由3h擴(kuò)大到4.5h，仍然只有約3.4％-5.2％的急性腦卒中病人接受t-PA治療。較窄的治療時(shí)間窗及較高的HT發(fā)生率限制了t-PA的臨床應(yīng)用。溶栓導(dǎo)致HT的發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)主要與溶栓藥物的劑量、給藥途徑、給藥時(shí)間和溶栓藥物的類型有關(guān)。目前臨床上尚無有效降低HT發(fā)生率或治療HT的藥物。因此，尋找減小再灌注對(duì)血管的損傷以達(dá)到抑制腦出血的藥物，是緩解腦血管意外，改善卒中患者預(yù)后，治療缺血性卒中和出血性卒中的藥物開發(fā)方向。

丹參(Salvia miltiorrhiza Bge.)為唇形科鼠尾草屬植物的干燥根。丹參是一味重要的傳統(tǒng)中藥，傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)認(rèn)為丹參有祛瘀止痛、活血通經(jīng)、清心除煩的功效。近來對(duì)丹參的作用研究主要集中在改善心、腦、肝、肺等臟器的缺血再灌注損傷；對(duì)肝細(xì)胞的損傷、肝纖維化及肝癌的作用；調(diào)節(jié)免疫應(yīng)答、抗感染和抗腫瘤等方面。

丹酚酸A是中國(guó)醫(yī)學(xué)科學(xué)院藥物研究所黎蓮娘教授首先從丹參中分離得到的一種水溶性有效成分，并首先確定其化學(xué)結(jié)構(gòu)。系統(tǒng)化學(xué)命名為(2R)-3-(3,4-羥基苯基)-2-[(E)-3-[2-[(E)-2-(3,4-二羥基苯基)乙烯基]-3,4-二羥基苯基]丙-2-烯酰]氧丙酸。丹酚酸A具有廣泛的藥理活性，在心腦血管疾病、肝臟疾病、糖尿病及其并發(fā)癥、腫瘤等疾病中發(fā)揮重要的調(diào)節(jié)作用。在腦缺血研究中發(fā)現(xiàn)，，丹酚酸A能夠改善神經(jīng)功能、減少梗死體積和腦水腫，降低相關(guān)腦區(qū)的神經(jīng)損傷程度。進(jìn)一步的研究發(fā)現(xiàn)丹酚酸A能夠通過Akt通路抑制神經(jīng)細(xì)胞凋亡，通過激活Nrf2/HO-1信號(hào)途徑，提高SOD，GSH-PX等酶的活性發(fā)揮抗氧化作用，在不同種屬不同腦缺血模型中均具有較好的抗腦缺血作用。目前，尚未有丹酚酸A在制備抗腦出血藥物中的應(yīng)用報(bào)道。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問題在于提供丹酚酸A在制備抗腦出血藥物，特別是用于制備腦栓塞發(fā)病后的出血性轉(zhuǎn)化和因溶栓藥物等因素引起的腦微血管出血中的應(yīng)用，從而為腦栓塞的溶栓治療提供一種降低HT發(fā)生風(fēng)險(xiǎn)，提高患者生存率并改善預(yù)后的解決辦法。

為此，本發(fā)明提供了如下技術(shù)方案：

本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是提供了如式I所示丹酚酸A在制備抗腦出血藥物中的應(yīng)用,