[發(fā)明專利]2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚類化合物及用途

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811248374.X
• 申請日: 2018-10-25
• 公開（公告）號: CN109400604B
• 公開（公告）日: 2021-09-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 馮雪;杜蔚;付德才;趙艷利;宋巍;宋苗苗;周雅婷;尹曉明;楊光照;張國剛
• 申請（專利權(quán)）人: 河北科技大學(xué)
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04;A61K31/437;A61P35/00
• 代理公司: 沈陽飛揚(yáng)靈睿知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 21255
• 代理人: 靳玲

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,涉及2,3,4,9?四氫?1H?吡啶并[3,4?b]吲哚類化合物及用途。具體涉及一系列1?芳基?2?(芳基氨基甲?；??2,3,4,9?四氫?1H?吡啶并[3,4?b]吲哚?3?羧酸甲酯類化合物，及其光學(xué)活性體或消旋體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明還涉及該類化合物在制備治療和/或預(yù)防癌癥和其它增生性疾病的藥物中的用途。所述的化合物及其光學(xué)活性體或消旋體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物的結(jié)構(gòu)如通式Ⅰ所示，其中，Ar₁和Ar₂如權(quán)利要求書和說明書所述。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域,涉及2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚類化合物及用途。具體涉及一系列1-芳基-2-(芳基氨基甲酰基)-2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚-3-羧酸甲酯類化合物，及其光學(xué)活性體或消旋體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物。本發(fā)明還涉及該類化合物在制備治療和/或預(yù)防癌癥和其它增生性疾病的藥物中的用途。

背景技術(shù)

癌癥，又稱為惡性腫瘤，是嚴(yán)重威脅人類健康的一類常見病。近年來，隨著分子生物學(xué)技術(shù)的發(fā)展和對發(fā)病機(jī)制以及細(xì)胞分子水平的進(jìn)一步認(rèn)識(shí)，抗腫瘤藥物的研究正在從傳統(tǒng)的細(xì)胞毒藥物向靶向作用于腫瘤發(fā)生發(fā)展機(jī)制中多個(gè)環(huán)節(jié)的新型抗腫瘤藥物轉(zhuǎn)變。

隨著對腫瘤發(fā)生機(jī)制研究的深入，發(fā)現(xiàn)實(shí)體瘤的信號傳導(dǎo)是一個(gè)復(fù)雜的、多因素的蛋白網(wǎng)絡(luò)系統(tǒng),抑制單一信號傳導(dǎo)往往不足以遏制腫瘤的發(fā)展。將多種作用于不同靶點(diǎn)的選擇性蛋白酪氨酸激酶(Protein Tyrosine Kinases，RTKs)抑制劑聯(lián)合用藥，可以從多個(gè)環(huán)節(jié)抑制腫瘤的生長。但是在臨床應(yīng)用中，多種不同結(jié)構(gòu)的藥物分子同時(shí)使用，會(huì)出現(xiàn)藥物交叉作用，使藥物的吸收、代謝和排泄復(fù)雜化，并加重藥物的毒副作用，降低藥物的抗腫瘤療效。臨床試驗(yàn)結(jié)果顯示,多靶點(diǎn)抑制劑在治療方面優(yōu)于單靶點(diǎn)抑制劑，同時(shí)對多個(gè)受體酪氨酸激酶具有抑制作用的藥物分子可以同時(shí)阻斷癌細(xì)胞生長中多個(gè)信號轉(zhuǎn)導(dǎo)通路，可更為有效地抑制腫瘤的生長，多靶點(diǎn)受體蛋白酪氨酸激酶抑制劑是目前腫瘤治療和藥物開發(fā)的新的發(fā)展方向。

索拉非尼(Sorafenib)為雙芳基脲類化合物，是由德國拜耳公司和ONYX公司共同研制的口服多靶點(diǎn)抗腫瘤藥物，2005年12月20日在美國上市，被FDA批準(zhǔn)用于治療晚期腎細(xì)胞癌，并于2006年11月29日在中國上市。索拉非尼具有雙重的抗腫瘤作用，一方面通阻斷RAF/MEK/ERK信號傳導(dǎo)通路直接抑制腫瘤生長；另一方面通過抑制VEGF和血小板衍生生長因子(PDGF)受體而阻斷腫瘤新生血管的形成，間接地抑制腫瘤細(xì)胞的生長。

吲哚類化合物是一種雜環(huán)衍生的生物堿，具有明顯的生理活性。隨著長春堿、長春新堿、褪黑素、吲哚-3-甲醇等在腫瘤治療中的應(yīng)用，人們對該類化合物抗腫瘤作用的關(guān)注越來越普遍。其中，吲哚-3-甲醇主要通過抑制致癌物質(zhì)與DNA形成加和物，誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡，抑制腫瘤增生。而褪黑素則是一種重要的生理性腫瘤抑制劑，臨床研究表明，褪黑素能夠抑制乳腺癌、前列腺癌、結(jié)腸癌等癌癥的增生。

本發(fā)明人合成了一系列的2,3,4,9-四氫-1H-吡啶并[3,4-b]吲哚類化合物，經(jīng)體外抗腫瘤活性篩選，表明具有強(qiáng)的抗腫瘤活性。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明涉及定義如下的通式Ⅰ的化合物或其光學(xué)活性體或消旋體或其藥學(xué)上可接受的鹽、水合物或溶劑化物，

其中，

Ar₁為6-10元芳基或5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，且Ar₁任選1-3個(gè)R₁取代；

Ar₂為6-10元芳基或5-10元雜芳基，所述雜芳基含有1-3個(gè)選自O(shè)、N和S的雜原子，且Ar₁任選1-3個(gè)R₂取代；