[發(fā)明專利]組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法與用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811244742.3
• 申請(qǐng)日: 2018-10-24
• 公開（公告）號(hào): CN109705057B
• 公開（公告）日: 2023-05-30
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 李進(jìn);吳波;梁秋香;王稚京;高德強(qiáng);蒲玉婷;陳偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 成都先導(dǎo)藥物開發(fā)股份有限公司
• 主分類號(hào): C07D285/10
• 分類號(hào): C07D285/10;C07D285/16;C07D417/04;C07D285/14;C07C307/10;A61K31/433;A61K31/165;A61K31/549;A61K31/4439;A61P35/00;A61P35/02;A61P37/02;A61P29/00
• 代理公司: 成都高遠(yuǎn)知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 51222
• 代理人: 李高峽;張娟

本發(fā)明公開了一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法與用途，本發(fā)明公開了式Ⅰ所示的化合物、或其晶型、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物、或其前體藥物、或其代謝產(chǎn)物。本發(fā)明公開的式Ⅰ所示的新化合物，表現(xiàn)出了良好的去乙酰化酶抑制活性，為臨床治療與組蛋白去乙酰化酶活性異常相關(guān)的疾病提供了一種新的藥用可能。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法與用途。

背景技術(shù)

在機(jī)體中控制細(xì)胞生長(zhǎng)的基因失活是腫瘤發(fā)生的一個(gè)標(biāo)志。引起基因失活的外遺傳機(jī)制主要包括DNA甲基化，組蛋白乙酰化和染色質(zhì)高級(jí)結(jié)構(gòu)中其他成分的修飾，這些修飾改變?nèi)旧|(zhì)構(gòu)型，導(dǎo)致基因轉(zhuǎn)錄調(diào)節(jié)發(fā)生變化，基因轉(zhuǎn)錄的失調(diào)引起細(xì)胞增殖失常，從而導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生。

組蛋白乙酰化對(duì)于真核細(xì)胞的轉(zhuǎn)錄調(diào)控起核心作用。組蛋白乙酰化作用受一對(duì)功能相互拮抗的蛋白酶組蛋白乙酰化轉(zhuǎn)移酶(HATs)和組蛋白去乙酰化酶(HDACs)調(diào)控。在正常細(xì)胞中，這一對(duì)酶處于動(dòng)態(tài)平衡狀態(tài)。一般情況下，組蛋白乙酰化水平增強(qiáng)與基因轉(zhuǎn)錄活性增強(qiáng)有關(guān)，而乙酰化水平過低與基因表達(dá)抑制有關(guān)(Forsberg?EC?et?al.Bioessays，2001，23(9)：820-830)。研究發(fā)現(xiàn)，HDAC過度表達(dá)并被轉(zhuǎn)錄因子募集，導(dǎo)致特定基因的不正常抑制，從而導(dǎo)致腫瘤和其他疾病；而抑制HDAC的活性將引起許多癌細(xì)胞的生長(zhǎng)抑制和凋亡(Somech?R?et?al.Cancer?Treat?Rev，2004，30(5)：461-472)。因此，HDAC已成為目前抗腫瘤藥物研發(fā)領(lǐng)域最新和最熱門的靶標(biāo)。

在人類中，已經(jīng)鑒別出18種HDAC并且可分為四類。其中11種HDAC利用鋅作為輔助因子，可分為四類：類別I(HDAC?1、2、3和8)、類別IIa(HDAC?4、5、7和9)、類別IIb(HDAC?6和10)、類別IV(HDAC?11)；另外7種HDAC為類別III，需要NAD⁺作為額外輔助因子(Bolden?etal.Nat.Rev.Drug，2006，5(9)：769-784)。

HDAC抑制劑作用機(jī)制是通過抑制HDAC，阻斷由于HDAC募集功能紊亂而導(dǎo)致的基因表達(dá)受抑，通過改變組蛋白的乙酰化程度來改變?nèi)旧|(zhì)結(jié)構(gòu)，從而調(diào)控基因表達(dá)治療癌癥。它通過誘導(dǎo)腫瘤細(xì)胞的生長(zhǎng)停滯、分化或凋亡對(duì)治療血液系統(tǒng)腫瘤和實(shí)體瘤療效顯著。HDAC抑制劑具有腫瘤特異性，對(duì)增殖和靜止的變異細(xì)胞均有細(xì)胞毒作用，而正常細(xì)胞對(duì)它有10倍以上的耐受，不會(huì)引起正常細(xì)胞的生長(zhǎng)停滯和凋亡。

目前已研發(fā)的HDAC抑制劑，在抗癌活性、毒副作用、亞型選擇性等方面也存在一定的問題。因此，開發(fā)一種具有組蛋白去乙酰化酶抑制活性的新化合物具有十分重要的社會(huì)和經(jīng)濟(jì)意義。

發(fā)明內(nèi)容

為了解決上述問題，本發(fā)明提供了一種組蛋白去乙酰化酶抑制劑及其制備方法與用途。

本發(fā)明提供了式Ⅰ所示的化合物、或其晶型、或其藥學(xué)上可接受的鹽、或其溶劑合物、或其前體藥物、或其代謝產(chǎn)物：

其中，

R¹、R²各自獨(dú)立地選自氫或C₁～C₁₀的烷基；或R¹、R²相連形成5～8元飽和雜環(huán)；或R¹、R²形成其中，C環(huán)選自5～6元環(huán)烷烴、雜環(huán)烷烴、芳環(huán)或雜芳環(huán)；

n為0～10；