[發(fā)明專利]一種CDK4抑制劑的制備及用途

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811238890.4
• 申請(qǐng)日: 2018-10-23
• 公開（公告）號(hào): CN109456319A
• 公開（公告）日: 2019-03-12
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 賀殿;唐磊;朱紅甜;胡春紅
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 蘭州大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D471/04
• 分類號(hào): C07D471/04;A61P35/00
• 代理公司: 蘭州振華專利代理有限責(zé)任公司 62102
• 代理人: 張晉

本發(fā)明涉及通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物，及制備在其藥學(xué)上可接受的鹽，以及制備方法和用途。本發(fā)明所涉及的化合物及鹽可用于制備預(yù)防或治療與細(xì)胞周期蛋白依賴性激酶CDK4抑制劑有關(guān)的疾病的藥物，用于制備治療黑色素瘤、肝癌、胃癌、非小細(xì)胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、食管癌、胃腸道癌的藥物。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一種藥用化合物，特別是一種四氫-β-咔啉類化合物的制備方法 和用途。

背景技術(shù)

Fascaplysin是一種紅色色素,在1988年首先由Roll et al.從斐濟(jì)海洋海綿Fascaplysinopsis sp中分離出，也是第一個(gè)天然存的五環(huán)環(huán)系12H-吡啶并[1,2-a： 3,4-b]二吲哚成員。Fascaplysin表現(xiàn)出廣泛的生物活性，包括抗細(xì)菌，抗真菌， 抗病毒，HIV-1-RT，p56酪氨酸激酶，抗瘧疾，對(duì)許多癌細(xì)胞系也有效，以及 CDK4抑制作用。Fascaplysin可以抑制幾種微生物的生長(zhǎng)，包括金黃色葡萄球菌， 大腸桿菌，白色念珠菌和釀酒酵母。fascaplysin顯示出對(duì)小鼠白血病細(xì)胞L-1210 的增殖的抑制，ED₅₀值為0.2μM/mL，并且在鼠腫瘤細(xì)胞毒性測(cè)定中顯示出選 擇性。Fascaplysin表現(xiàn)出對(duì)人宮頸癌HeLa細(xì)胞的抗增殖作用，通過外源性死亡 途徑和線粒體途徑誘導(dǎo)凋亡，但不能在G1期進(jìn)行細(xì)胞周期阻滯。Fascaplysin通 過血管內(nèi)皮生長(zhǎng)因子(VEGF)阻斷和對(duì)人臍靜脈內(nèi)皮細(xì)胞進(jìn)行細(xì)胞周期阻滯和 凋亡，使其顯示出抗血管生成活性。最近Yan等人報(bào)道了fascaplysin抑制S180 細(xì)胞植入腫瘤的生長(zhǎng)，可能通過凋亡，抗血管生成或細(xì)胞周期停滯機(jī)制。 Fascaplysin同樣顯示出特異性CDK4抑制活性，其IC₅₀值為0.35μM，并且還阻 斷癌細(xì)胞在細(xì)胞周期的G0/G1期的生長(zhǎng)。然而，同樣可以觀察到fascaplysin對(duì) 其他CDKs的活性較差，CDK1/Cyclin B的IC₅₀>100μM，CDK2/Cyclin A和 CDK-2/Cyclin E的IC₅₀>50μM，CDK5/p35的IC₅₀值為20μM。有趣的是，CDK4/Cyclin D2和CDK4/Cyclin D3在>100μM濃度時(shí)不被抑制，而CDK6/Cyclin D2被抑制，其IC₅₀為35μM。這可以反映細(xì)胞周期蛋白與其CDKs以不同的方

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明提供一種可克服現(xiàn)有技術(shù)不足，可降低其DNA嵌入能力，保留CDK4 抑制劑的藥效作用的Fascaplysin的衍生物。

本發(fā)明所涉及的化合物包括：如通式(Ⅰ)的化合物，

其中，取代基R₁為甲基或乙基；取代基R₂為氯或甲氧基或硝基；或如通式(Ⅱ)

的化合物，其中取代基R為氟或甲氧基；以及通式(I)或(II)的化合物在其 藥學(xué)上可接受的鹽。所述的鹽是指通式(Ⅰ)和(Ⅱ)的化合物與下列酸形成 的酸加成鹽：鹽酸、氫溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、萘磺酸、對(duì)甲苯磺酸、乳 酸、丙酮酸、檸檬酸、酒石酸、乙酸、馬來(lái)酸。苯磺酸、琥珀酸、富馬酸、水 楊酸、苯基乙酸或杏仁酸，或者還包括無(wú)機(jī)堿的酸式鹽，如：含有堿性金屬陽(yáng) 離子、堿土金屬陽(yáng)離子、銨陽(yáng)離子鹽。

本發(fā)明所涉及的化合物可在制備用于預(yù)防或治療與細(xì)胞周期蛋白依賴性激 酶CDK4抑制劑有關(guān)的疾病的藥物中的應(yīng)用。

更具體講，本發(fā)明的化合物可在制備治療黑色素瘤、肝癌、胃癌、非小細(xì) 胞肺癌、前列腺癌、甲狀腺癌、結(jié)腸直腸癌、胰腺癌、卵巢癌、乳腺癌、食管 癌、胃腸道癌的藥物中應(yīng)用。

本發(fā)明所涉及的通式(Ⅰ)化合物的制備方法的反應(yīng)歷程如式(Ⅲ)，即：