[發(fā)明專利]（DOPA）4-G5-RGDS活性肽及其應用

在審

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811238308.4
• 申請日: 2018-10-23
• 公開（公告）號: CN109400676A
• 公開（公告）日: 2019-03-01
• 發(fā)明（設計）人: 耿德春;潘國慶;郭曉斌;柏家祥;劉禹;林佳益;朱雪松;徐耀增;楊惠林
• 申請（專利權）人: 蘇州大學附屬第一醫(yī)院
• 主分類號: C07K5/107
• 分類號: C07K5/107;C07K5/11;A61K38/10;A61L27/54;A61L27/06;A61L27/34;A61P19/08;A61P29/00
• 代理公司: 南京經緯專利商標代理有限公司 32200
• 代理人: 樓高潮

本發(fā)明提供了一種（DOPA）₄?G₅?RGDS活性肽及其應用，其可以應用于制備治療炎癥性假體周圍骨溶解的藥物組合物，所述的藥物組合物包含改性醫(yī)用鈦基材料的（DOPA）₄?G₅?RGDS活性肽。本發(fā)明中，(DOPA)₄?G₅?RGDS多肽改性醫(yī)用鈦基材料，具有簡單高效性、靈活性以及生物活性的可選擇性的優(yōu)勢，并且可以極大地改進目前鈦基醫(yī)用生物材料的表面改性方法存在的不足。該活性肽可以有效抑制磨損顆粒導致的破骨細胞活化及其相關功能，從而預防PPO的形成，對于TJA的預后有深遠影響，使其極其有利于在臨床的推廣使用。

技術領域

本發(fā)明屬于活性肽應用技術領域，具體涉及（DOPA）₄-G₅-RGDS活性肽及其在制備治療炎癥性假體周圍骨溶解的藥物組合物中的應用。

背景技術

醫(yī)用鈦或其合金材料具有高機械強度、抗疲勞性能、抗腐蝕性和抗應變原性，是臨床應用最廣泛的承力植入材料。作為鈦合金最成功的臨床應用之一，關節(jié)置換術（totaljoint arthroplasty， TJA）成為了治療嚴重關節(jié)炎疾病的最重要手段。然而，假體周圍骨溶解（Peri-prosthetic osteolysis， PPO）是TJA后出現的重要并發(fā)癥，往往是導致置換術后失敗及翻修的主要原因。據報道，在美國每年有大約40000個關節(jié)置換術后的病人需要做翻修手術，并且在未來的25年內，髖關節(jié)的翻修量將會增長1.37倍，膝關節(jié)翻修量將會增加6倍，這也給病人帶來巨大病痛和沉重的經濟損失，而PPO作為導致置換術后失敗及翻修的主要原因，其治療顯得尤為重要。目前認為假體長期磨損產生無菌性細小顆粒引起的生物學反應導致破骨細胞活化、骨吸收增加及新骨生成的減少是引起PPO的主要原因，因此研究如何有效地抑制破骨細胞活化，減少骨丟失，對于預防PPO具有重要意義。

研究表明，通過對鈦基合金進行表面活化處理，可以顯著改善鈦基材料的表面性能，改性技術不僅可提高金屬表面的穩(wěn)定性和耐磨性，而且可賦予生物活性，即可使新骨組織直接沉積于金屬表面，而無纖維結締組織的中間隔層。因此，近年來醫(yī)用鈦合金材料的表面改性研究已成為醫(yī)用生物材料的研究熱點之一。

通過生物模擬多肽合成技術，設計制備出一端含有多重DOPA氨基酸序列、一端含有生物活性肽分子的生物模擬活性肽。DOPA氨基酸，即3,4-L-二羥基苯丙氨酸（3,4-dihydroxy-L-phenylalanine），廣泛存在于貽貝類生物所分泌的粘附蛋白中。DOPA中的兒茶酚（即，鄰苯二酚）可以和多種材料表面材料共價和非共價方式結合，是貽貝類生物附著于礁石船只等表面的重要手段。研究證明，DOPA基團和二氧化鈦表面在水中簡單接觸的情況下很快形成穩(wěn)定的配位結合作用。L-Asparticacid，L-arginylglycyl-（RGD）多肽序列為應用于涉及結合到細胞表面蛋白質的首選序列，作為整合素和其配體相互作用的識別位點，介導細胞與細胞外基質及細胞之間的相互作用。相關研究表明，整合素作為細胞膜受體，主要調控細胞膜相關功能（粘附、遷移、增值）。而且，通過對整合素及其下游相關靶點的調控，可以對破骨細胞的活化與功能產生影響。基于此，我們設計的生物模擬活性肽將DOPA與RGD肽有效整合，合成多肽( DOPA )₄-G₅-RGDS式1所示：

式（I）。

研究已經證實，使用( DOPA )₄-G₅-RGDS活性肽可有效粘附于鈦基醫(yī)用生物材料，對其表面進行改性，具有簡單高效性、靈活性以及生物活性的可選擇性（如細胞貼附因子和成骨生長因子）的優(yōu)勢，并且可以極大地改進目前鈦基醫(yī)用生物材料的表面改性方法存在的不足。

綜上，( DOPA )₄-G₅-RGDS改性醫(yī)用鈦基材料可有效預防PPO的形成，對于TJA的預后有深遠影響，使其極其有利于在臨床的推廣使用。