[發明專利]一種環索奈德的制備方法

在審

• 申請號: 201811237506.9
• 申請日: 2018-10-23
• 公開（公告）號: CN109293730A
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發明（設計）人: 王京滬
• 申請（專利權）人: 山東泰華生物科技股份有限公司
• 主分類號: C07J71/00
• 分類號: C07J71/00
• 代理公司: 青島高曉專利事務所(普通合伙) 37104
• 代理人: 黃曉敏

1.一種環索奈德的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

（一）縮醛反應：將化合物（Ⅰ）加入極性溶劑中，加入酸催化劑，在-30℃到40℃，與環己基甲醛縮合反應，得到縮醛物（1）；

（二）提純1：將步驟（一）得到的縮醛物（1）加入極性混合溶劑中，重結晶得到化合物（2）；

（三）水解反應：將步驟（二）得到的化合物（2）加入有機溶劑中，在-15℃到40℃的條件下，加入堿，反應得到水解物（3）；

（四）酯化反應：將步驟（三）得到的水解物（3）加入極性有機溶劑中，加入堿，控制溫度在-20℃到50℃，滴加異丁酸酐，得到環索奈德粗品（4）；

（五）提純2：將步驟（四）得到的環索奈德粗品（4）加入極性混合溶劑中，重結晶得到化合物（Ⅱ）。

2.根據權利要求1所述的環索奈德的制備方法，其特征在于，具體包括以下步驟：

（一）縮醛反應：將10g化合物（Ⅰ）加入25-45ml極性溶劑中，加入25-35ml一定濃度的酸催化劑，攪拌均勻，在-30℃到40℃，與9-12ml環己基甲醛縮合反應，TLC監測無原料后，稀釋于冰水中，過濾，干燥得到縮醛物（1）；

（二）提純1：將步驟（一）得到的縮醛物（1）20g加入60-90ml極性混合溶劑中，將溫度加熱到40℃到75℃，然后緩慢冷卻到-5℃，析出大量白色晶狀固體，過濾得到化合物（2）；

（三）水解反應：將步驟（二）得到的化合物（2）10g加入50-80ml有機溶劑中，在-15℃到40℃的條件下，于1小時內滴加18-22ml質量分數為1.8-2.3%堿性物質的甲醇溶液， TLC監測無原料后，加入醋酸調節pH=7,濃縮，甲醇中重結晶，得到水解物（3）；

（四）酯化反應：將步驟（三）得到的水解物（3）10g加入極性有機溶劑25-50ml中，加入1.9-2.3g堿，控制溫度在-20℃到50℃，滴加14-18ml異丁酸酐，TLC監測無原料后，將產物稀釋于冰水中，過濾，干燥，得到環索奈德粗品（4）；

（五）提純2：將步驟（四）得到的環索奈德粗品（4）20g加入65-90ml極性混合溶劑中，將溫度加熱到40℃到75℃，然后緩慢冷卻到-5℃，析出大量白色晶狀固體，過濾得到化合物（Ⅱ）。

3.根據權利要求1或2所述的環索奈德的制備方法，其特征在于，所述步驟（一）縮醛反應的極性溶劑為醇類溶劑、酰胺類溶劑中的一種或多種，酸催化劑為氫溴酸、氫氟酸、高氯酸和磷酸中的一種或多種，反應溫度為-20℃到30℃；所述步驟（二）提純1的極性溶劑為低級脂肪醇，鹵代烴類、酮類溶劑中的兩種或多種；所述步驟（三）水解反應的有機溶劑為低級脂肪醇、鹵代烴類、醚類溶劑中的一種或多種，堿為氫氧化鈉，氫氧化鉀，碳酸鈉或碳酸鉀，反應溫度為-15℃到30℃；所述步驟（四）酯化反應的有機溶劑包括酮類、胺類、酰胺類溶劑中的一種或多種，堿為碳酸鉀，醋酸鈉，三乙胺、吡啶中的一種或多種，反應溫度為-10℃到40℃；所述步驟（五）提純2的極性溶劑為低級脂肪醇、鹵代烴類、酮類溶劑中的兩種或多種；重結晶溫度為40℃到75℃。

4.根據權利要3所述的環索奈德的制備方法，其特征在于，所述步驟（一）縮醛反應的極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙酰胺中的一種或者幾種；所述步驟（二）提純1的極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、丙酮、乙醚、二氧六環、四氫呋喃中的兩種或多種；所述步驟（三）水解反應的有機溶劑為甲醇、乙醇、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷等、乙醚、二氧六環、四氫呋喃中的一種或多種；所述步驟（四）酯化反應的有機溶劑為丙酮、甲胺、乙胺、異丙胺、N,N-二甲基甲酰胺，N,N-二甲基乙酰胺，乙酰胺中的一種或者兩種；所述步驟（五）提純2的極性溶劑為甲醇、乙醇、異丙醇、氯仿、二氯甲烷、四氯化碳、1,2-二氯乙烷、丙酮、乙醚、二氧六環、四氫呋喃中的兩種或多種混合溶劑。