[發明專利]青藤堿在制備治療類風濕關節炎的藥物上的應用

在審

• 申請號: 201811236828.1
• 申請日: 2018-10-23
• 公開（公告）號: CN109364077A
• 公開（公告）日: 2019-02-22
• 發明（設計）人: 馮知濤;梅志剛;楊彤;歐炳金;黃亞光;吳韓鈺
• 申請（專利權）人: 三峽大學
• 主分類號: A61K31/485
• 分類號: A61K31/485;A61K9/08;A61P29/00;A61P19/02
• 代理公司: 宜昌市三峽專利事務所 42103
• 代理人: 成鋼

本發明提供一種青藤堿在制備治療類風濕關節炎的藥物上的應用。所述的青藤堿的劑型為注射液，所述的注射液中包括青藤堿單體，DMSO溶液以及PBS緩沖液，其中青藤堿單體的純度高于99.78%，青藤堿單體的質量濃度為30mg/kg?300mg/kg。本發明的技術方案中青藤堿經HIF?VEGF?ANG軸下調類風濕關節炎的缺氧誘導因子HIF?1α、血管內皮生長因子VEGF、以及血管生成素1 ANG1的濃度，所述的青藤堿單體至質量濃度為300mg/kg時對抑制HIF?1α、VEGF、ANG1的表達作用最佳。

技術領域

本發明涉及青藤堿的用途領域，具體地說是一種青藤堿在制備靶向調控HIF-VEGF-ANG 軸治療類風濕關節炎血管生成中的應用。

背景技術

類風濕關節炎(rheumatoid arthritis,RA)是一種以慢性破壞性關節病變為主的全身性自身免疫病，是臨床常見的主要致殘性疾病之一，可發生于任何年齡，以30-50歲為發病的高峰，中國大陸地區的RA患病率約為0.2％-0.4％，其主要病癥是關節腫脹、疼痛、畸形、僵硬等，基本病理改變是關節滑膜組織慢性炎癥，可累及關節軟骨、肌腱、韌帶以及全身組織，進而導致患者不同程度的關節功能障礙，但是其病因及發病機制至今仍未完全明確，可能與遺傳、環境及免疫異常等相關。炎癥環境下滑膜成纖維細胞、巨噬細胞及淋巴細胞大量増殖活化導致滑膜增厚，增加血管和滑膜細胞間的距離超越氧氣的擴散極限，使滑膜組織處于低灌注狀態，同時，滑膜細胞增殖使得氧耗增加。這種微環境改變導致了滑膜供血供氧不足，而滑膜供血供氧不足促進滑膜組織血管生成，以此滿足滑膜組織對氧和營養的需求，但是新生血管的結構紊亂、功能不全，并不能改變滑膜缺氧的狀態。眾多的細胞因子、生長因子等物質參與RA血管新生的調節，其中缺氧誘導因子(hypoxia-inducible factor,HIF)、血管內皮生長因子(vascular endothelial growth factor,VEGF)、血管生成素(angiotensin,ANG)在RA中發揮重要作用。

青藤堿是具有鎮痛、抗炎等作用的單體化合物。現代藥理學研究顯示其具有顯著的抗炎、鎮痛以及免疫抑制作用，主要通過以下幾方面抑制RA進展：抑制IL-1β、TNF-α、IL-17等細胞因子分泌；抑制T細胞及成纖維樣滑膜細胞增殖；抑制細胞內NF-κB等信號通路等。但是，青藤堿對RA滑膜血管生成的作用尚不明確，通過何種靶向治療方式達到治療RA的作用尚不清晰。

發明人對已經公開的青藤堿相關專利及文獻進行了檢索，發現其中已公開的專利CN108295128A、CN1218697C、CN101411707A、CN101919913B等雖然均提出單味中藥青風藤或單一成分青藤堿作為復方中的一部分參與了治療RA方面的應用，但上述專利均未涉及本發明中提到的關于單一成分青藤堿能夠調控HIF-VEGF-ANG軸抑制血管生成進而實現治療RA的應用，因此本發明具有顯著的創新性。

發明內容

針對上述技術問題，本發明將青藤堿通過制備靶向調控HIF-VEGF-ANG軸可治療RA血管生成從而達到抑制RA的作用。

本發明的具體技術方案如下：

一種青藤堿在制備治療類風濕關節炎的藥物上的應用。

所述的青藤堿的劑型為注射液，所述的注射液中包括青藤堿單體，DMSO溶液以及PBS 緩沖液，其中青藤堿單體的純度高于99.78％，青藤堿單體的質量濃度為30mg/kg-300mg/kg。進一步優選實施濃度為30mg/kg，100mg/kg，300mg/kg。

所述的青藤堿在制備抑制類風濕關節炎微血管生成的藥物上的應用。

所述的青藤堿在制備抑制缺氧誘導因子HIF-1α、血管內皮生長因子VEGF、以及血管生成素1ANG1的濃度中的藥物中的應用。