[發明專利]一種二茂鐵酰胺類分子化合物修飾的金納米顆粒在制藥中的應用

有效

• 申請號: 201811216416.1
• 申請日: 2018-10-18
• 公開（公告）號: CN109288860B
• 公開（公告）日: 2020-11-17
• 發明（設計）人: 閆兵;潘秀姣;江翠娟;王深清;孔龍;翟淑梅;胡春;周麗
• 申請（專利權）人: 山東大學
• 主分類號: A61K33/242
• 分類號: A61K33/242;A61K9/16;A61K47/54;A61P25/28
• 代理公司: 濟南金迪知識產權代理有限公司 37219
• 代理人: 陳桂玲

1.一種二茂鐵酰胺類分子化合物修飾的金納米顆粒在制備抗神經退化性疾病藥物或制備激活細胞自噬藥物中的應用；其中，所述二茂鐵酰胺類分子化合物修飾的金納米顆粒是3,6-二氧代辛二胺，苯甲醛二茂鐵衍生分子化合物修飾的金納米顆粒，命名為GNP1，其形狀為近似球形，平均粒徑為6±0.2nm，水合粒徑為216.5nm，Zeta電位為-8.8mV，LogP值為1.41，PDI值為0.132，每個金球配體個數為203，每平方納米配體個數為2.81；或者是對苯二胺，苯甲醛二茂鐵衍生分子化合物修飾的金納米顆粒，命名為GNP2，其形狀為近似球形，平均粒徑為6±0.2nm,水合粒徑為248.4nm，Zeta電位為-8.4mV，LogP值為1.63，PDI值為0.204，每個金球配體個數為272，每平方納米配體個數為3.76；或者是對苯二胺，4-N,N-二甲基氨基苯甲醛二茂鐵衍生分子化合物修飾的金納米顆粒，命名為GNP3，其形狀為近似球形，平均粒徑為6±0.2nm，水合粒徑為275.8nm，Zeta電位為-1.7mV，LogP值為-1.80，PDI值為0.107，每個金球配體個數為197，每平方納米配體個數為2.73；

其中：所述3,6-二氧代辛二胺，苯甲醛二茂鐵衍生分子化合物如式(Ⅰ)所示；所述對苯二胺，苯甲醛二茂鐵衍生分子化合物如式(Ⅱ)所示；所述對苯二胺，4-N,N-二甲基氨基苯甲醛二茂鐵衍生分子化合物如式(Ⅲ)所示；

其中：所述制備抗神經退化性疾病藥物是指制備抗阿茲海默病的藥物；所述制備激活細胞自噬藥物是指制備激活用綠色熒光蛋白(GFP)轉染了LC3蛋白的神經膠質瘤細胞GFP-LC3U87自噬的藥物。

2.根據權利要求1所述的應用,其特征在于：所述二茂鐵酰胺類分子化合物修飾的金納米顆粒具備多樣化氧化還原催化活性。

3.權利要求1所述二茂鐵酰胺類分子化合物修飾的金納米顆粒的制備方法，步驟是：

(1)冰浴下，將二茂鐵甲酸與二氯甲烷混合，并攪拌均勻，在強有力的攪拌下，向上述反應體系內加入N-羥基琥珀酰亞胺，1-(3-二甲氨基丙基)-3-乙基碳二亞胺鹽酸鹽，反應4～6小時，溶液逐漸澄清，TLC監測反應，反應結束后抽濾，得到中間體的二氯甲烷溶液；

(2)冰浴下，將三乙烯二胺與50mL二氯甲烷混合溶解，并攪拌均勻，加入3,6-二氧代辛二胺或對苯二胺，待反應體系均一穩定后，將上一步反應所得中間體的二氯甲烷溶液注入恒壓滴液漏斗，緩慢滴加至反應體系內，2～3小時完成滴加，持續反應24h，反應體系逐漸粘稠，TLC監測反應，反應結束后，旋轉蒸發除去溶劑，用水反復洗滌粗產物，粗產物使用200～300目硅膠，進行柱層析分離提純，展開劑為二氯甲烷:乙酸乙酯體積比＝1:1的混合溶劑體系，得到中間產物；

(3)將上一步反應所得中間產物，苯甲醛或4-N,N-二甲基氨基苯甲醛，環己基異腈，硫辛酸與10mL甲醇混合均勻，320K下反應48h，TLC監測反應，反應結束后，旋轉蒸發去除大部分溶劑，使用200～300目硅膠，進行柱層析分離提純，展開劑為石油醚：乙酸乙酯＝1:1(體積比)混合溶劑體系，得到二茂鐵酰胺類配體化合物；

(4)將配體化合物溶于20mL DMF中，將檸檬酸三鈉加到此溶液中并在室溫下攪拌30分鐘，然后將氯金酸加到此溶液中并在室溫下攪拌30分鐘,再將10mL硼氫化鈉的水溶液緩慢滴加入其中,在室溫下繼續攪拌過夜，反應溶液離心分離純化，所得固體沉淀即為二茂鐵酰胺類分子化合物修飾的金納米顆粒，分散于水中儲存備用。