[發明專利]一種唑吡坦的制備方法

有效

• 申請號: 201811210208.0
• 申請日: 2018-10-17
• 公開（公告）號: CN111057053B
• 公開（公告）日: 2022-07-08
• 發明（設計）人: 雷新勝;王昱珩;麻巧寧
• 申請（專利權）人: 復旦大學
• 主分類號: C07D471/04
• 分類號: C07D471/04
• 代理公司: 上海元一成知識產權代理事務所(普通合伙) 31268
• 代理人: 吳桂琴

本發明屬制藥領域，涉及了一種制備唑吡坦的方法，本方法采用馬來酸酐和2?氨基?4?甲基吡啶為原料，經過環合、酯化、氯化、偶聯和酯胺交換等一系列反應高收率制備唑吡坦；本方法的有益效果有：反應步驟短，工藝簡單，僅四步反應獲得目標產物唑吡坦，簡化工藝流程；產品收率高；成本低，易于工業化：避免使用各種劇毒試劑，操作方便，工業化放大穩定。比較于現有技術，能減少對環境的污染。

技術領域

本發明屬制藥領域，具體涉及一種制備唑吡坦的方法。本方法以馬來酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶為原料，經過環合、酯化、氯化、偶聯和酯胺交換等一系列反應制備唑吡坦。具有收率高，操作方便，成本低廉，且易于應用于工業化生產的優點。

背景技術

現有技術公開了唑吡坦是一種非苯二氮卓類的短效鎮靜催眠藥，由法國賽諾菲公司研制開發，于1988年在法國上市，1995年始正式進口進入我國。目前我國用藥市場上常用的唑吡坦酒石酸鹽，其商品名包括思諾思、樂坦、諾賓等。研究表明，唑吡坦作為咪唑并吡啶類催眠藥，能夠激活γ-氨基丁酸A型受體(GABA_A)；GABA_A受體是一種配體門控型離子通道，激活后增加氯離子的傳導從而抑制神經系統，產生鎮靜作用，與苯二氮卓類催眠藥相比，唑吡坦具有更弱的抗焦慮、抗驚厥或肌肉松弛等作用，且沒有肝腎功能、心血管疾病方面的不良影響，自上市以來，該唑吡坦受到了人們的廣泛關注，成為目前最受歡迎的鎮靜催眠藥之一。2010年，僅在美國的零售市場，賽諾菲便實現了9.5億美元的銷售額。

目前在公開的制備唑吡坦的技術路線中，大部分關于該種藥物的合成工藝使用了劇毒品氰化鈉或氰化鉀和碘甲烷來實現咪唑并[1,2-α]吡啶類化合物的3位氰甲基化，例如，專利：EP0050563，US4382938，US4492695，US2007027180等。

U.S.Patent 6,407,240[P].2002.報道的方法中，其合成路線如下：

該方法合成路線長，收率低，多處使用劇毒試劑，如溴、碘甲烷、氰化鈉等，部分反應條件難以放大。

ARKIVOC.2009Ⅱ,315-320.所報道的方法，其合成路線如下：

該工藝雖然進行改進，縮短了合成路線，但仍然使用了大量的碘甲烷和氰化鈉，環境污染嚴重。

基于現有技術的現狀，本申請的發明人擬提供一種原料制備簡單，避免使用劇毒試劑以及操作簡單的制備唑吡坦的方法。

發明內容

本發明的目的是針對現有技術存在的技術問題，提供一種唑吡坦的制備方法，本發明方法以馬來酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶為原料，經過環合、酯化、氯化、偶聯和酯胺交換等一系列反應制備唑吡坦；本方法采用的原料制備簡單，避免使用到劇毒試劑，制備成本低，收率高，同時反應條件溫和，操作簡單，容易實現工業化。

具體的，本發明的一種唑吡坦的制備方法，其特征在于，按如下合成路線1，以馬來酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶為原料，經過環合、酯化、鹵化、偶聯和酯胺交換反應合成唑吡坦，：

所述的R¹為H、C₁～C₈的脂肪烷基、芳香基或芐基；

所述的鹵素X為溴或氯；

本發明中：馬來酸酐和2-氨基-4-甲基吡啶在甲苯、二甲苯、二惡烷、二氯甲烷、DMF中反應，其中馬來酸酐的用量為1當量，2-氨基-4-甲基吡啶用量相對于馬來酸酐為0.5～10.0當量；溫度范圍在25℃～50℃，反應時間在0.5～5h，其中優選的溶劑是甲苯，優選的溫度是25℃～35℃，優選的2-氨基-4-甲基吡啶當量是2.0當量，優選的反應時間是1～3h。