[發(fā)明專利]3β-乙酰基齊墩果酸在制備治療自免疫疾病的藥物中的應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811203491.4
• 申請(qǐng)日: 2018-10-16
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109125328A
• 公開(kāi)（公告）日: 2019-01-04
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 黃朝峰;何細(xì)新;柏川;陳煥鵬;周曉慶
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 中山大學(xué)
• 主分類號(hào): A61K31/56
• 分類號(hào): A61K31/56;A61P37/02
• 代理公司: 廣州三環(huán)專利商標(biāo)代理有限公司 44202
• 代理人: 顏希文;宋靜娜

本發(fā)明涉及3β?乙酰基齊墩果酸在制備治療自免疫疾病的藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明的3β?乙酰基齊墩果酸可抑制轉(zhuǎn)錄因子RORγt的功能，抑制Th17細(xì)胞的分化，也能在RNA水平上抑制RORγt的靶基因IL?17A、IL?17F分子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，抑制IL?17A細(xì)胞因子的分泌，抑制血清中anti?dsDNA抗體的水平，降低脾臟中IL?17A細(xì)胞總數(shù)，降低腎損傷程度；本發(fā)明的3β?乙酰基齊墩果酸具有明顯的Th17細(xì)胞活性抑制功能，為自免疫疾病治療的新藥研發(fā)提供先導(dǎo)結(jié)構(gòu)。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及3β-乙酰基齊墩果酸在制備治療自免疫疾病的藥物中的應(yīng)用，屬于生物醫(yī)藥技術(shù)領(lǐng)域。

背景技術(shù)

自免疫疾病大約影響了5％的人口，包括牛皮癬、多發(fā)性硬發(fā)癥、風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、哮喘和炎癥性腸道病在內(nèi)的大約70多種人類疾病都和自免疫失調(diào)有關(guān)。目前自免疫疾病的治療主要依賴于一些非選擇性的免疫抑制劑，其療效有限且副作用大，因而在臨床中還沒(méi)有非常特效的治療自免疫疾病的藥物。因此，開(kāi)發(fā)新型的高療效低副作用的自免疫藥物成為一種急切的臨床需要。最新研究表明，一種新的T細(xì)胞亞群Th17細(xì)胞和人類自免疫疾病和相關(guān)動(dòng)物模型的發(fā)生相關(guān)。在風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎、牛皮癬、哮喘、炎癥性腸炎等自免疫疾病中，Th17細(xì)胞的特征細(xì)胞因子IL-17表達(dá)上調(diào)，而抑制IL-17表達(dá)和Th17細(xì)胞形成可以減輕自免疫疾病的發(fā)生或臨床嚴(yán)重程度。現(xiàn)有研究表明Th17細(xì)胞的分化形成受到轉(zhuǎn)錄因子RORγt的控制，而RORγt基因敲除的小鼠中Th17細(xì)胞的分化能力下降，數(shù)量減少，同時(shí)誘導(dǎo)發(fā)生的小鼠EAE自免疫疾病概率和臨床打分指標(biāo)均有顯著的降低。這意味著RORγt的功能抑制劑可以做為開(kāi)發(fā)Th17介導(dǎo)的自免疫疾病治療藥物的定向靶標(biāo)。

RORγt是類固醇類核受體家族成員，蛋白分子中包括一個(gè)保守的DNA結(jié)合域和有12個(gè)螺旋構(gòu)成的配體結(jié)合域，而配體結(jié)合域是結(jié)合配體、核定位和二聚體形成的重要區(qū)域。類固醇類受體共激活分子SRCs能夠通過(guò)結(jié)合配體結(jié)構(gòu)域的AF2區(qū)域來(lái)解聚轉(zhuǎn)錄抑制復(fù)合物，招募轉(zhuǎn)錄激活分子，啟動(dòng)相關(guān)基因轉(zhuǎn)錄。目前RORγt的天然配體還沒(méi)有找到，但最近兩個(gè)研究找到了人工合成分子地高辛及其衍生物和SR1001能夠特異性的結(jié)合到RORγt的配體結(jié)構(gòu)域，抑制RORγt的功能并降低Th17細(xì)胞的分化能力，減弱小鼠自免疫疾病EAE的臨床癥狀。然而地高辛及其衍生物具有很強(qiáng)的毒性，而SR1001分子盡管在體外能夠有效抑制Th17細(xì)胞分化，但在體內(nèi)實(shí)驗(yàn)中即使在高濃度給藥下(40mg/kg)，也只能略微減輕EAE的臨床癥狀。此外，SR1001能夠同其他的RORs作用，選擇性較差。這些研究一方面表明抑制RORγt的功能來(lái)治療自免疫疾病是一個(gè)可行的方案，但目前還沒(méi)有找到一個(gè)理想的靶標(biāo)藥物。因此，尋找高效低毒且有較強(qiáng)特異性的RORγt功能抑制劑將是開(kāi)發(fā)Th17介導(dǎo)的自免疫疾病藥物的一個(gè)重要方向。

目前沒(méi)有基于RORγt靶點(diǎn)的Th17細(xì)胞活性抑制劑用于臨床使用，現(xiàn)在發(fā)現(xiàn)的部分抑制劑尚處于臨床前研究階段，能否成藥尚不確定。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的目的在于提供3β-乙酰基齊墩果酸在制備治療自免疫疾病的藥物中的應(yīng)用，本發(fā)明的3β-乙酰基齊墩果酸(AOA)可抑制轉(zhuǎn)錄因子RORγt的功能，抑制Th17細(xì)胞的分化，也能在RNA水平上抑制RORγt的靶基因IL-17A、IL-17F分子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)，抑制IL-17A細(xì)胞因子的分泌。

為實(shí)現(xiàn)上述目的，本發(fā)明采取的技術(shù)方案為：本發(fā)明提供了3β-乙酰基齊墩果酸在制備治療自免疫疾病的藥物中的應(yīng)用。

作為本發(fā)明所述應(yīng)用的優(yōu)選實(shí)施方式，所述3β-乙酰基齊墩果酸用于抑制轉(zhuǎn)錄因子RORγt的功能。

作為本發(fā)明所述應(yīng)用的優(yōu)選實(shí)施方式，所述3β-乙酰基齊墩果酸用于抑制Th17細(xì)胞的分化。

作為本發(fā)明所述應(yīng)用的優(yōu)選實(shí)施方式，所述3β-乙酰基齊墩果酸用于抑制RORγt的靶基因IL-17A、IL-17F分子的轉(zhuǎn)錄表達(dá)。