[發(fā)明專利]含兩種不同側(cè)鏈的磷脂酰甘油單鈉鹽的制備方法

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• 申請?zhí)枺?/td>: 201811200721.1
• 申請日: 2018-10-16
• 公開（公告）號: CN111057100A
• 公開（公告）日: 2020-04-24
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 郭輝
• 申請（專利權(quán)）人: 合肥博思科創(chuàng)醫(yī)藥科技有限公司
• 主分類號: C07F9/10
• 分類號: C07F9/10;C07F9/09
• 代理公司: 南京眾聯(lián)專利代理有限公司 32206
• 代理人: 盧倩

1.含兩種不同側(cè)鏈的磷脂酰甘油單鈉鹽的制備方法，其特征在于，包括以下步驟：

步驟1，在丙酮溶劑中以及氯化鋅的存在下，D-甘露醇與丙酮加熱反應(yīng)，生成1,1,5,6-異亞丙基-D-甘露醇；

步驟2，1,1,5,6-異亞丙基-D-甘露醇在水中先與高碘酸鈉反應(yīng)，再在水中與硼氫化鈉反應(yīng)，得到式(Ⅱ)化合物：

步驟3，在有機溶劑中，在堿和縮合試劑的存在下，式(Ⅱ)化合物與含R₁基元的脂肪酸反應(yīng)，生成縮合產(chǎn)物，然后在有機溶劑中，與酸液發(fā)生脫保護反應(yīng)，得到式(Ⅲ)化合物：

步驟4，在有機溶劑中，在有機堿的存在下，式(Ⅲ)化合物與硅烷保護試劑叔丁基二甲基氯硅烷反應(yīng)，得到式(Ⅳ)化合物：

步驟5，在有機溶劑中，在有機堿和縮合試劑的存在下，式(Ⅳ)化合物與含R₂基元的脂肪酸反應(yīng)，生成縮合產(chǎn)物，得到式(Ⅴ)化合物：

步驟6，在有機溶劑中，式(Ⅴ)化合物與脫保護試劑反應(yīng)脫去硅烷保護基，得到式(Ⅵ)化合物：

步驟7，在有機溶劑中，在堿存在的條件下，式(Ⅵ)化合物先與三氯氧磷反應(yīng)，再與異亞丙基甘油醇反應(yīng)，得到式(Ⅶ)化合物：

步驟8，將式(Ⅶ)化合物在甲醇和30％醋酸水溶液的混合溶劑中進(jìn)行水解反應(yīng)，純化后再用鈉鹽處理得到式(Ⅰ)的化合物；

其中，R₁和R₂代表C_12～22的飽和或不飽和烷基鏈。

2.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟1中，D-甘露醇、氯化鋅、丙酮的質(zhì)量比為1:2～4:10～20。

3.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟2中，1,1,5,6-異亞丙基-D-甘露醇與高碘酸鈉、硼氫化鈉的摩爾比為1:1～5:2～20。

4.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟3中，所述堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、三乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、4-二甲氨基吡啶或N,N-二異丙基乙胺中的一種或幾種，所述縮合試劑選自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽或N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺中的一種或幾種，式(Ⅱ)與堿、縮合試劑、脂肪酸的摩爾比為1:0.05～0.3:1.05～2:1.05～2，所述酸為鹽酸、硫酸、冰醋酸或磷酸中的一種或幾種。

5.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟4中，所述有機堿選自三乙胺、咪唑或吡啶中的一種或幾種，反應(yīng)溫度為15～40℃，反應(yīng)時間為0.5～16h。

6.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟5中，所述有機堿選自碳酸鈉、碳酸鉀、醋酸鉀、三乙胺、1,8-二氮雜雙環(huán)(5.4.0)十一-7-烯(DBU)、4-二甲氨基吡啶或N,N-二異丙基乙胺中的一種或幾種，所述縮合試劑選自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸酯、苯并三氮唑-N,N,N’,N’-四甲基脲六氟磷酸鹽或N,N’-二環(huán)己基碳二亞胺中的一種或幾種，式(Ⅳ)化合物與堿、縮合試劑、脂肪酸的摩爾比為1:0.05～0.3:1.05～2:1.05～2。

7.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟6中；

所述脫保護試劑選自三氟乙酸、鹽酸、硫酸、氫氟酸、醋酸中的一種或幾種，式(Ⅴ)化合物與酸的摩爾比為1:1～5，反應(yīng)溫度為-10～10℃，反應(yīng)時間為1～4h；

或者所述脫保護試劑選用四正丁基氟化銨，式(Ⅴ)化合物、脫保護試劑與醋酸添加摩爾比為：1:1～4:5～10，反應(yīng)溫度為0～30℃，反應(yīng)時間為4～16h。

8.如權(quán)利要求1所述的制備方法，其特征在于，所述步驟7中，式(Ⅵ)化合物、三氯氧磷、三乙胺和異亞丙基甘油醇之間的摩爾比為1:1.1～2.5:3～6:2～8。