[發明專利]葛根素螯合物及其制備方法

有效

• 申請號: 201811199711.0
• 申請日: 2018-10-11
• 公開（公告）號: CN109053842B
• 公開（公告）日: 2021-09-28
• 發明（設計）人: 高緣;陳慧;王世茹;張建軍;錢帥
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07H23/00
• 分類號: C07H23/00;C07H1/06;C07H1/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種葛根素?鈉?七水螯合物新晶體。其晶體結構為單斜晶系，P2₁空間群，Z＝2，晶胞參數α＝90.00°，β＝91.97°，γ＝90.00°。與葛根素相比，葛根素?鈉?七水螯合物在不同pH介質中的溶解度均有極顯著的提高。

技術領域

本發明屬于醫藥技術領域，具體涉及一種葛根素-鈉-七水螯合物新晶體及其制備方法。

技術背景

螯合物是由中心離子和多齒配體結合形成具有環狀結構的配合物。螯合物具有提高藥物活性的作用， 例如槲皮素與Mo離子螯合，可提高其水溶性，從而增強抗腫瘤作用；Deferasirox(ICL670)是諾華公司研 發的一種新型鐵螯合劑，用于治療地中海貧血，療效顯著；螯合物還能降低藥物毒副作用，例如干擾素與 殘基二乙烯三氨基乙酸(DTPA)-普魯蘭多糖-Zn離子螯合，用于靶向治療病毒性肝炎，可降低干擾素毒 副作用。

葛根素是從豆科植物葛根Pueraria lobata(Willd.)Ohwi.或野葛P.thunbergiana Benth.干燥根中提取的 一種異黃酮類化合物，化學名稱為7-羥基-3-(4-羥基苯基)-1-苯并吡喃-4-8-(β-D-吡喃葡萄糖苷)，結構 如下圖。葛根素藥理活性廣泛，具有抗炎、抗過敏和保護心血管系統等作用，用于輔助治療冠心病、心絞 痛、缺血性腦卒中等疾病。葛根素屬于BCS IV類藥物，具有低溶解性、低滲透性的特點，臨床上以注射 劑給藥，具有溶血、過敏等不良反應。目前有研究將葛根素制備成固體分散體、自微乳和納米粒等，可在 一定程度上改善葛根素溶解度，但存在載藥量低、穩定性差等缺點，不能滿足口服制劑開發的需要。

市售葛根素為一水合物，目前僅發現葛根素能由一水合物轉變成二水合物，劍橋晶體學數據庫中也僅 收錄葛根素一水合物單晶數據，未見葛根素其他晶型報道。

本發明經過大量實驗研究，首次發現葛根素能與鈉離子產生配位鍵絡合，形成葛根素-鈉-七水螯合物 新晶體，該螯合物能顯著提高葛根素的溶解度和溶出速率。

發明內容

本發明提供了一種葛根素-鈉-七水螯合物新晶體的制備方法，及能用于單晶X射線衍射檢測的高質量 晶體。

葛根素-鈉-七水螯合物新晶體分子式為C₂₁H₃₃NaO₁₆，化學結構如下。

所述的螯合物屬于單斜晶系；P2₁空間群；Z＝2；晶胞參數為α＝90.00°， β＝91.97°，γ＝90.00°；體積＝1236.8；R₁＝0.0700；wR₂＝0.1897。

所述的螯合物粉末X射線衍射圖在2θ為8.4°、10.1°、13.9°、14.7°、15.6°、18.4°、19.8°、20.3°、23.8°、 24.3°、24.9°、26.3°、28.1°、30.6°處具有明顯特征衍射峰；其紅外譜圖在3389、1625、1595、1562、1446、 1398、1352、1319、1263、1170、1132、1107、1084、1070、1014、911、889、835、797、748cm^-1處有特 征峰。

本發明葛根素-鈉-七水螯合物的制備方法可以是溶劑揮發法或研磨法。

方法1：溶劑揮發法

稱量葛根素與氫氧化鈉(摩爾比1∶1)置燒杯中，加入適量溶劑，攪拌超聲溶解，過濾，30度以下緩 慢揮干溶劑，殘留物置真空干燥箱干燥，得到葛根素-鈉-七水螯合物晶體。

在本發明優選實例中，所用溶劑為水、甲醇、乙醇、乙腈、丙酮、異丙醇中的一種或幾種的混合物， 更優選甲醇。

方法2：研磨法