[發明專利]一種阿立哌唑的制備方法

有效

• 申請號: 201811194211.8
• 申請日: 2018-10-15
• 公開（公告）號: CN109180577B
• 公開（公告）日: 2021-11-16
• 發明（設計）人: 蔡華軍;宮煒;王兵;劉云法;李寶忠
• 申請（專利權）人: 迪嘉藥業集團有限公司
• 主分類號: C07D215/22
• 分類號: C07D215/22
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及一種阿立哌唑的制備方法，屬于原料藥制備技術領域。本發明的技術方案是：以2,3?二氯溴苯為起始原料，經與雙2?氯乙胺偶聯反應、4?氨基?1?丁醇環合反應、氯化亞砜取代反應后，得到氯代丁基取代的中間體三，進而與3,4?二氫?7?羥基?2(1H)?喹啉酮反應生成阿立哌唑。本發明所述制備方法在減小各物料的使用當量、控制二聚體的生成方面具有極大優勢，進而更好的得到純度較高的阿立哌唑成品。

技術領域

本發明涉及一種阿立哌唑的制備方法，屬于原料藥制備技術領域。

背景技術

阿立哌唑(aripiprazole)化學名為7-{4-[4-(2，3-二氯苯基)-l-哌嗪基]丁氧基}-3，4-二氫-2(1H)-喹啉酮，屬第三代非典型抗精神病藥物,是由日本大冢(Otsuka)公司于1988年發明，后與美國百時美-施貴寶(Bristo-Myeres Squibb)公司聯合開發，于2002年11月15日經美國FDA批準獲得上市，臨床主治主要適用于治療精神分裂癥，雙相躁狂癥，重度抑郁癥(輔助治療)，抽動障礙以及狂躁型自閉癥。目前已在多個國家批準上市。其化學結構式如下：

中國專利CN1028104C公開了阿立哌唑原料藥的制備方法，具體如下：

此路線以3,4-二氫-7-羥基-2(1H)-喹啉酮為起始原料，與1,4-二溴丁烷制備醚化物后，再與1-(2,3-二氯苯基)哌嗪鹽酸鹽縮合，制備阿立哌唑。其中1,4-二溴丁烷需要大量過量(3當量)，反應產率不高，因為1,4-二溴丁烷兩個溴具有相同活性，這導致反應過程中生成了大量的二聚體雙醚副產物(10％),該副產物去除較難，因此，該工藝所得終產品純度較差，需多次精制才能將其除到限度以內。上述情況在專利WO2008146156、US2006/0079689、US2005/0215585均有相關報道。同時，長期接觸1,4-二溴丁烷易導致人皮膚瘙癢、過敏，不利于人體健康，且其沸點較高，過量的1,4-二溴丁烷回收困難。

美國專利US20060258869公開了另一阿立哌唑的制備方法，路線如下：

該專利以1-溴-4-氯丁烷替代了上述專利中的1,4-二溴丁烷，其中1-溴-4-氯丁烷用量依然為3當量，物料用量比過大。雙醚物雖有下降，但依然不可避免會產生(≤0.5％)，雖然隨后續反應及后處理過程該雜質可進一步降低至0.05％，但為了更好控制該雜質，工藝過程復雜，需分9等份分批加氫氧化鈉，加料過程共計4h，生產效率低下；同時，1-溴-4-氯丁烷價格較貴，過量的1-溴-4-氯丁烷導致物料成本較高，且同樣存在易致人體過敏、難以回收套用等問題。

專利WO2006038220A1公開了如下路線：

該路線以6-羥基-1-茚酮為起始原料，與1,4-二氯丁烷制備醚化物后，又經縮合反應、擴環反應制得阿立哌唑。其中1,4-二氯丁烷同樣大過量(5當量)，而且起始物料6-羥基-1-茚酮物料價格昂貴，這均導致物料成本較高，第一步醚化反應同樣存在二聚體雙醚副產物，純化壓力增大，擴環使用了有一定毒性且容易爆炸的疊氮化鈉，具有較大安全隱患。

中國專利201210431240.8公開了如下路線：

該路線以對甲苯磺酰氯和四氫呋喃兩步反應制備氯代丁基取代的喹啉酮中間體，其中第二步4-氯丁基喹啉酮的制備過程中，裸露的氯甲基同樣具有反應活性，無法避免二聚體的產生(專利報道約0.7％)，后期仍有純化壓力；同時，對甲苯磺酰基最終被脫去，并未參與阿立哌唑的構成，原子經濟性差；所得阿立哌唑產品經乙醇精制后純度不高，HPLC純度僅98.84％，說明其雜質控制難度較大。

中國專利201310170406.X公開了如下專利：