[發明專利]一種用于治療腫瘤的不對稱雙喹唑啉席夫堿衍生物及其制備與醫藥用途

有效

• 申請號: 201811193229.6
• 申請日: 2018-10-14
• 公開（公告）號: CN109160902B
• 公開（公告）日: 2022-09-09
• 發明（設計）人: 馬麗華;蘇龍珍;史小慧
• 申請（專利權）人: 蘇州華珍醫藥科技有限公司
• 主分類號: C07D239/94
• 分類號: C07D239/94;C07D401/14;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 上海諾衣知識產權代理事務所(普通合伙) 31298
• 代理人: 衣然

本發明公開了一種用于治療腫瘤的不對稱雙喹唑啉席夫堿衍生物及其制備與醫藥用途。不對稱雙喹唑啉席夫堿化合物，通過席夫堿結構連接了兩個不同結構的喹唑啉，即4?氨基喹唑啉和2?氨基喹唑啉，形成了不對稱雙喹唑啉席夫堿化合物；通過抗腫瘤活性研究表明，所述不對稱雙喹唑啉席夫堿化合物具有一定的抗腫瘤作用，尤其是對于乳腺癌有較好的活性，可用于制備抗腫瘤藥物。

技術領域

本發明屬于醫藥領域，具體涉及一類不對稱雙喹唑啉席夫堿化合物及其制備與醫藥用途。

背景技術

喹唑啉類化合物是一類具有良好生物活性的含氮雜環化合物，其在抗菌、抗炎、抗高血壓和抗癌等方面都顯示出優良的活性，目前已有多個具有喹唑啉結構的小分子藥物上市，如EGFR抑制劑吉非替尼、埃羅替尼、拉帕替尼等等。此前也有較多基于此類喹唑啉結構開展的研究，例如CN201510875007、CN2017108670950、 CN201210469118.X等。席夫堿及其衍生物，具有抑菌、抗癌等活性，并且由于席夫堿合成方便，活性較高，成為藥物研發中的重要結構，是極有價值的藥效基團。

前期團隊使用席夫堿結構連接兩個相同的喹唑啉結構單元形成了具有對稱結構的雙喹唑啉席夫堿化合物，其中使用的為4-氨基喹唑啉，但是在喹唑啉衍生物中2-氨基喹唑啉也屬于十分重要的原料/中間體，因而嘗試設計合成了不對稱的雙喹唑啉席夫堿化合物，此類雙喹唑啉席夫堿化合物在生物醫藥領域，尤其是抗癌領域具有潛在的應用前景。

發明內容

本發明目的在于提供一類不對稱雙喹唑啉席夫堿化合物及其制備與應用。

本發明提供的一種不對稱雙喹唑啉席夫堿化合物，其為式1或式2所示的化合物：

本發明還提供了一種不對稱雙喹唑啉席夫堿化合物的制備方法，向干燥的反應器中加入間苯二甲醛/2,6-吡啶二甲醛、有機溶劑、催化劑，攪拌均勻后，將 4-氨基喹唑啉緩慢滴入上述間苯二甲醛/2,6-吡啶二甲醛的有機溶液中，滴加完畢后繼續攪拌回流反應，冷卻至室溫，加入2-氨基喹唑啉，繼續攪拌回流反應后，冷卻至室溫，減壓蒸餾除去溶劑，所得殘余物經硅膠柱層析，得化合物1或2；

所述不對稱雙喹唑啉席夫堿化合物的合成路線如下：

其中所述有機溶劑可選自甲醇、乙醇、二氯甲烷、乙酸乙酯、甲苯、DMSO、 DMF等，所述有機溶劑優選乙醇；

所述4-氨基喹唑啉與間苯二甲醛/2,6-吡啶二甲醛的摩爾比優選為0.9-1:1，

所述2-氨基喹唑啉與間苯二甲醛/2,6-吡啶二甲醛的摩爾比優選為1:1；

所述催化劑為對甲苯磺酸(TsOH)，所述催化劑的加入量為催化量。

本發明還提供了所述不對稱雙喹唑啉席夫堿化合物在制備抗癌藥物中的應用；所述癌癥選自肺癌、卵巢癌、乳腺癌或白血病；其中所述癌癥優選為乳腺癌。

本發明提供的一類不對稱雙喹唑啉席夫堿化合物，通過席夫堿結構連接了兩個不同結構的喹唑啉，即4-氨基喹唑啉和2-氨基喹唑啉，形成了不對稱雙喹唑啉席夫堿化合物；通過抗腫瘤活性研究表明，所述不對稱雙喹唑啉席夫堿化合物具有一定的抗腫瘤作用，尤其是對于乳腺癌有較好的活性，可用于制備抗腫瘤藥物。

具體實施方式

下述通過實施例進一步說明本發明，但不能限制本發明的內容。

實施例1：化合物1的制備