[發明專利]Epacadostat關鍵中間體的制備方法

在審

• 申請號: 201811186464.0
• 申請日: 2018-10-10
• 公開（公告）號: CN109180603A
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發明（設計）人: 朱啟華;何光超;王羿偉
• 申請（專利權）人: 中國藥科大學
• 主分類號: C07D271/08
• 分類號: C07D271/08
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明涉及藥物合成領域。具體涉及IDO1抑制劑Epacadostat(I)關鍵中間體3?(4?((2?氨乙基)氨基)?1，2，5?噁二唑?3?基)?4?(3?溴?4?氟苯基)?1，2，4?噁二唑?5(4H)?酮鹽酸鹽(II)的制備方法，具體包括：以4?氨基?N′?羥基?1，2，5?噁二唑基?3?碳酰亞胺基氯(III)為原料經兩步反應制備得到3?(4?氨基?1，2，5?噁二唑?3?基)?4?(3?溴?4?氟苯基)?1，2，4?噁二唑?5(4H)?酮(V)，通過還原胺化后直接進行后續反應，制得的化合物直接用氯化氫飽和的乙酸乙酯溶液脫Boc并成鹽即得關鍵中間體II。本發明各步驟不用分離可直接進行下一步反應。

技術領域

本發明涉及藥物合成領域。具體涉及IDO1抑制劑Epacadostat(I)關鍵中間體3-(4-((2-氨乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮鹽酸鹽(II)的制備方法。

背景技術

吲哚胺2，3-雙加氧酶(Indoleamine-2，3-dioxygenase，簡稱IDO)是一種含有亞鐵血紅素的單體酶，能夠催化色氨酸通過氧化反應轉化成N-甲酰犬尿氨酸，其包含兩種亞型，分別為吲哚胺2，3-雙加氧酶1(Indoleamine-2，3-dioxygenase 1，簡稱IDO1)和吲哚胺2，3-雙加氧酶2(Indoleamine-2，3-dioxygenase 2，簡稱IDO2)。研究發現，IDO的表達或活性異常增高，與多種疾病的發生和發展密切相關，是導致多種疾病的重要因子，如腫瘤、類風濕性關節炎、阿爾茨海默病、抑郁癥和老年性白內障等。

Epacadostat(I)，化學名為(Z)-N-(3-溴-4-氟苯基)-N’-羥基-4-(2-(氨基磺酰氨基)乙氨基)-3-甲肟基-1，2，5-噁二唑，由美國Incyte制藥公司開發的一種選擇性IDO1抑制劑，目前已有多個適應癥進入了臨床III期和II期研究，主要用于卵巢癌、黑色素瘤、轉移性非小細胞肺癌等治療。其結構式如下：

Epacadostat(I)的制備大多涉及關鍵中間體3-(4-((2-氨乙基)氨基)-1，2，5-噁二唑-3-基)-4-(3-溴-4-氟苯基)-1，2，4-噁二唑-5(4H)-酮或其鹽酸鹽(II)的合成，其結構式如下：

目前，國內外技術人員對關鍵中間體II的合成工藝進行了大量的研究，主要形成以下幾條路線：

路線一：

WO 2015070007報道的合成方法是以化合物4-氨基-N′-羥基-1，2，5-噁二唑-3-碳酰亞胺基氯(III)為起始原料，經4步反應制得II，反應條件可控，總收率為64.6％。但在中間體VII的合成中使用到價格較貴的N-叔丁氧羰基-2-氨基乙醛(VI)，導致生產成本較高。

路線二：

US 8796319報道的合成方法是以化合物III為起始原料，經9步反應制得II，工藝路線長，且在中間體XIII的合成中，需要超低溫操作和使用三溴化硼試劑，不利于工業化生產。

路線三：

WO 2017124822報道的合成方法是以化合物III為起始原料，經3步反應制得II。路線雖然較短，但在化合物II的合成中使用的氮丙啶是一種劇毒、易燃試劑，不利于勞動保護。

路線四：

發明人前期申請專利CN108101899A中報道以化合物III為起始原料，經5步反應制得II，與路線二相比，工藝路線較短、反應條件溫和。但在第3步反應中，化合物XVI的純化需要硅膠柱層析處理，操作不便，增加生產成本。