[發(fā)明專利]鄰羥基查爾酮類似物在制備抗氧化藥物中的應用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811184416.8
• 申請日: 2018-10-11
• 公開（公告）號: CN108904481B
• 公開（公告）日: 2021-06-29
• 發(fā)明（設計）人: 吳建章;汪佳兵;黃麗麗;仇佩虹
• 申請（專利權）人: 溫州醫(yī)科大學
• 主分類號: A61K31/12
• 分類號: A61K31/12;A61P39/06;A61P25/16;A61P25/28;A61P9/10;A61P3/10
• 代理公司: 溫州名創(chuàng)知識產(chǎn)權代理有限公司 33258
• 代理人: 陳加利

本發(fā)明屬藥物化學領域，具體涉及特定的查爾酮類似物在制備抗氧化藥物及由氧化應激損傷造成的各種疾病中的應用。這些類似物同時具有直接清除自由基和通過激活抗氧化信號通路間接清除自由基的雙重抗氧化活性。對雙氧水、高糖或6?羥基多巴胺誘導的各種細胞(PC12細胞、心肌細胞、人肝細胞、鼠腎細胞、內(nèi)皮細胞)的氧化應激損傷具有良好的抗氧化保護作用。可以抑制氧化應激中MDA、ROS的產(chǎn)生，也能明顯激活激活Keap1/Nrf2/ARE抗氧化通路。對大鼠和小鼠的腦缺血再灌注損傷具有很好的預保護和治療作用。

技術領域：

本發(fā)明屬藥物化學領域，具體而言，本發(fā)明涉及特定的鄰羥基查爾酮類似物在制備抗氧化藥物及由氧化應激損傷造成的各種疾病中的應用，這些查爾酮類似物同時具有直接清除自由基和激活抗氧化信號通路間接清除自由基的雙重抗氧化活性，起到顯著的體外和體內(nèi)抗氧化保護作用。

背景技術：

自由基引起的氧化應激損傷與多種疾病的發(fā)生、發(fā)展、密切相關。如急性氧化應激會導致的腦、心臟、腎臟、肝臟的器官缺血及缺血再灌注損傷，慢性氧化應激導致的帕金森、老年癡呆、糖尿病及其并發(fā)癥、動脈粥樣硬化等。抗氧化劑通過清除自由基能夠對相關疾病治療起到預保護或治療作用。

基于清除自由基的機制，目前有兩類抗氧化劑：(1)直接清除自由基的抗氧化劑：與自由基直接反應的化合物，它能夠破壞自由基鏈反應過程，如依達拉奉、白藜蘆醇、槲皮素等。(2)間接清除自由基的抗氧化劑：與自由基沒有直接反應的化合物，但通過激活細胞內(nèi)源性抗氧化信號通路，促進細胞保護基因轉錄，從而清除自由基，如TBHQ、姜黃素、萊菔硫烷等。其中Keap1/Nrf2/ARE是重要的抗氧化信號通路之一。目前，盡管這兩類抗氧化劑均有較多的研究報道，但除直接抗氧化劑依達拉奉應用于臨床腦中風治療外，其它大多數(shù)抗氧化劑均以失敗而告終。

查爾酮或(E)1,2-二苯基-2-丙烯-1-酮是類黃酮家族的天然產(chǎn)物，具有抗氧化、抗菌、抗癌、抗血管增生和抗炎等多種生物特性。目前，已有以查爾酮為先導設計合成多種查爾酮類似物，并研究其藥理學活性，以期尋找到高效低毒的抗氧化藥物的報道。例如，中國專利申請CN201710580105.2號公開了查爾酮類衍生物作為Keap1/Nrf2/ARE 信號通路激動劑來預防或治療炎癥、癌癥藥物的用途。但是未見本發(fā)明中同時具有直接清除自由基和激活抗氧化信號通路間接清除自由基的雙重抗氧化活性的查爾酮類衍生物的專利和研究報道。

本發(fā)明人經(jīng)過長期和艱苦的研究實踐，在沒有結構-功能定向啟示的情況下，合成了一系列查爾酮類似物，發(fā)現(xiàn)了多個兼有直接清除自由基和激活抗氧化信號通路間接清除自由基的雙重抗氧化活性的類似物，這些化合物有望成為抗氧化保護藥物。

發(fā)明內(nèi)容：

本發(fā)明目的在于提供多個查爾酮類似物在制備抗氧化藥物及由氧化應激損傷導致的各種疾病的預保護和治療中的應用。

本發(fā)明的另一目的是提供一種用于治療氧化應激損傷疾病的藥物組合物，其含有治療有效量的作為活性成分的所述的查爾酮類似物中的任何一種或多種或其可藥用鹽及其藥用輔料。

具體而言，本發(fā)明的有效化合物(7、11、13、19、23、25、27、29、31、33、35、 37、39、41)、對照化合物(1、3、5、9、15、17、21、1b、槲皮素(Quercetin)、依達拉奉(ED))、無效化合物(2、4、6、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、 28、30、32、34、36、38和40)結構如下：