[發(fā)明專利]一種雜質(zhì)A、雜質(zhì)B的分離方法及有效降低阿托伐他汀鈣縮合物中雜質(zhì)A含量的方法

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• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811170018.0
• 申請(qǐng)日: 2018-10-09
• 公開（公告）號(hào): CN109111436A
• 公開（公告）日: 2019-01-01
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 姜玉欽;王俊臣;張瑋瑋;王輝;毛雪瑩;樊振;張向飛;馬晗博;陳杰;李偉
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 河南師范大學(xué);天方藥業(yè)有限公司
• 主分類號(hào): C07D405/14
• 分類號(hào): C07D405/14;C07D319/06;C07D405/06
• 代理公司: 新鄉(xiāng)市平原智匯知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 41139
• 代理人: 路寬

本發(fā)明公開了一種雜質(zhì)A、雜質(zhì)B的分離方法及有效降低阿托伐他汀鈣縮合物中雜質(zhì)A含量的方法，屬于藥物化學(xué)中的雜質(zhì)分離技術(shù)領(lǐng)域。本發(fā)明具體公開了阿托伐他汀鈣縮合物中雜質(zhì)A，以及從阿托伐他汀鈣縮合物中分離雜質(zhì)A的方法，并進(jìn)一步研究阿托伐他汀鈣縮合物中雜質(zhì)A是由起始物料ATS?9粗品中雜質(zhì)B引入的，并公開了ATS?9粗品中雜質(zhì)B的分離方法，為降低阿托伐他汀鈣縮合物中雜質(zhì)A含量，從而進(jìn)一步降低阿托伐他汀鈣二胺雜質(zhì)含量提供依據(jù)。通過本發(fā)明分離方法得到的阿托伐他汀鈣縮合物中雜質(zhì)A純度至少為99.5%，ATS?9中雜質(zhì)B純度至少為99.5%。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于藥物化學(xué)中的雜質(zhì)分離技術(shù)領(lǐng)域，具體涉及一種雜質(zhì)A、雜質(zhì)B的分離方法及有效降低阿托伐他汀鈣縮合物中雜質(zhì)A含量的方法。

背景技術(shù)

(4R-cis)-6-[2-[2-(4-氟苯基)-5-(1-異丙基)-3-苯基-4-[(苯胺)羰基]-1H-吡咯-1-基]乙基]-2,2-二甲基-1,3-二氧己環(huán)-4-乙酸叔丁酯是制備阿托伐他汀鈣的關(guān)鍵中間體，也稱為阿托伐他汀鈣縮合物，其結(jié)構(gòu)式如下：

阿托伐他汀鈣屬于羥甲基戊二酰輔酶(HMG-CoA)還原酶抑制劑，它主要通過抑制肝臟內(nèi)HMG-CoA還原酶來降低血漿中膽固醇和血清脂蛋白的濃度。主要適應(yīng)癥有原發(fā)性高膽固醇血癥、混合性高血脂癥以及家族性高膽固醇血癥。

阿托伐他汀鈣作為全球暢銷的降血脂藥物，必須嚴(yán)格控制雜質(zhì)的含量，進(jìn)而確保用藥安全。其制備過程中產(chǎn)生的雜質(zhì)、有害物質(zhì)等均可引起不良反應(yīng)。阿托伐他汀鈣縮合物是合成阿托伐他汀鈣的關(guān)鍵中間體，因此有必要對(duì)其雜質(zhì)進(jìn)行研究，以期望獲得更高品質(zhì)的阿托伐他汀鈣。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是分離和確認(rèn)阿托伐他汀鈣縮合物中的雜質(zhì)，對(duì)其命名為雜質(zhì)A，同時(shí)也提供了一種ATS-9粗品中雜質(zhì)B的分離方法，從而為進(jìn)一步降低阿托伐他汀鈣縮合物中雜質(zhì)A的含量提供依據(jù)。

本發(fā)明為解決上述技術(shù)問題采用如下技術(shù)方案：

一種阿托伐他汀鈣縮合物中雜質(zhì)A的分離方法，其特征在于該雜質(zhì)A的結(jié)構(gòu)式為：

具體過程為：將阿托伐他汀鈣縮合物用流動(dòng)相溶解后，負(fù)載在色譜柱上，然后用流動(dòng)相洗脫分離，分段收集洗脫液，將含有雜質(zhì)A的洗脫液減壓濃縮至干，濃縮液加入有機(jī)溶劑溶解，洗滌，有機(jī)相減壓濃縮至干得到純度高于99.5％的雜質(zhì)A，所述流動(dòng)相為四氫呋喃-水混合溶劑，其中四氫呋喃與水的體積比為1:1-50。

優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷、乙酸乙酯或氯仿中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述流動(dòng)相中四氫呋喃與水的體積比為1:30。

一種ATS-9粗品中雜質(zhì)B的分離方法，其特征在于該雜質(zhì)B的結(jié)構(gòu)式為：

具體過程為：將ATS-9粗品用流動(dòng)相溶解后，負(fù)載在色譜柱上，然后用流動(dòng)相洗脫分離，分段收集洗脫液，將含有雜質(zhì)B的洗脫液減壓濃縮至干，濃縮液加入有機(jī)溶劑溶解，洗滌，有機(jī)相減壓濃縮至干得到純度高于99.5％的雜質(zhì)B，所述流動(dòng)相為二氯甲烷-甲醇混合溶劑，其中二氯甲烷與甲醇的體積比為50-200:1。

優(yōu)選的，所述有機(jī)溶劑為二氯甲烷或乙酸乙酯中的一種或多種。

優(yōu)選的，所述流動(dòng)相中二氯甲烷與甲醇的體積比為150:1。

一種有效降低阿托伐他汀鈣縮合物中雜質(zhì)A含量的方法，其特征在于具體步驟為：