[發(fā)明專利]二羧酸雙酰胺衍生物、其用途和基于其的藥物組合物

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811167661.8
• 申請日: 2014-04-10
• 公開（公告）號: CN109096198B
• 公開（公告）日: 2022-03-08
• 發(fā)明（設(shè)計）人: 弗拉迪米爾·葉夫根尼耶維奇·涅博利辛;塔季揚娜·亞歷山德羅芙娜·克羅莫瓦;加林娜·亞歷山德羅芙娜·熱爾圖希納
• 申請（專利權(quán)）人: 特拉米德醫(yī)療有限責(zé)任公司
• 主分類號: C07D233/64
• 分類號: C07D233/64;A61K31/4178;A61P31/20;A61P31/18;A61P31/12;A61P31/14;A61P35/02;A61P9/00;A61P3/06;A61P9/12;A61P39/06
• 代理公司: 北京康信知識產(chǎn)權(quán)代理有限責(zé)任公司 11240
• 代理人: 沈敬亭;李小爽

本發(fā)明涉及二羧酸雙酰胺衍生物、其用途和基于其的藥物組合物。該新的生物學(xué)活性化合物為通式(I)的二羧酸雙酰胺衍生物或其藥用鹽，其能夠復(fù)合或螯合金屬離子。本發(fā)明還涉及其作為用于預(yù)防和/或治療心血管、病毒、腫瘤、神經(jīng)變性和炎性疾病，糖尿病和與年齡有關(guān)的疾病以及由微生物毒素引起的疾病，以及酒精中毒、酒精性肝硬化、貧血、遲發(fā)性皮膚卟啉病和過渡金屬鹽中毒的藥劑的用途。

本申請是申請日為2014年4月10日的題為“二羧酸雙酰胺衍生物、其用途、基于其的藥物組合物和用于生產(chǎn)二羧酸雙酰胺衍生物的方法”的中國專利申請No.201480027307.9的分案申請。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及新生物活性化合物，具體地涉及二羧酸雙酰胺衍生物或其藥用鹽，其能夠與金屬離子形成復(fù)合物(絡(luò)合物，complex)或螯合金屬離子。本發(fā)明還涉及所述化合物作為用于預(yù)防和/或治療心血管疾病、病毒疾病、腫瘤疾病、神經(jīng)變性疾病和炎性疾病、糖尿病、與年齡有關(guān)的疾病、由微生物毒素引起的疾病、酒精中毒、酒精性肝硬化、貧血、遲發(fā)性皮膚卟啉病和過渡金屬鹽中毒的藥劑(試劑，agent)的用途。

背景技術(shù)

金屬離子在細(xì)胞與整個機體的功能化以及在病理學(xué)的發(fā)展中均非常重要。

存在有已知的藥物，它們的活性通過它們螯合金屬離子的能力來確定。在本上下文中，當(dāng)前正在研究無毒化合物，其能夠以高效率和高選擇性螯合金屬離子并且其適于生物醫(yī)學(xué)應(yīng)用。

在不同種類的化合物中已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了具有螯合能力的化合物，諸如單-和二硫醇、二硫化物、偶氮化合物、亞硝基芳香族化合物、聚氨基羧酸衍生物、縮氨基硫脲、吡哆醛異煙腙、喹啉、金剛烷、鄰苯三酚(pyrogallol)、鄰菲咯啉、硫代焦磷酸鹽等。此外，在其它天然化合物中也發(fā)現(xiàn)了它們，諸如例如肌肽、菲汀、果膠。具有多種在復(fù)合物形成反應(yīng)中能夠充當(dāng)電子供體的官能團的化合物最令人感興趣。因此，此類化合物可以允當(dāng)特定地與金屬離子或金屬基團相互作用的配體。

當(dāng)今廣泛已知的復(fù)合物形成劑是聚氨基羧酸衍生物(例如EDTA)、D-青霉胺和多環(huán)化合物，它們已經(jīng)被成功地應(yīng)用在重金屬中毒療法中。在一些鐵過量病況和血色素沉著癥中，將去鐵胺用作鐵螯合劑。另外，螯合劑在與高鈣水平病況(例如，關(guān)節(jié)病、動脈粥樣硬化和腎結(jié)石)有關(guān)的病理治療中可以是有用的。還已知的是，螯合療法預(yù)防膽固醇蓄積并且恢復(fù)其在血液中的水平，降低血壓，允許避免血管成形術(shù)，抑制某些心臟藥物的不良副作用，從膽固醇斑塊中除去鈣，溶解血栓并恢復(fù)血管彈性，恢復(fù)正常心律不齊，防止衰老，恢復(fù)心臟肌肉力量并且改善心功能，增加細(xì)胞內(nèi)鉀濃度，調(diào)節(jié)礦物質(zhì)代謝，有用于治療阿耳茨海默氏病，預(yù)防癌癥，改善記憶，并且具有多種其它積極效果。但是，目前在螯合療法中使用的強螯合劑通常具有毒性效應(yīng)，其本身主要表現(xiàn)為小腸的粘膜損傷和腎功能異常。在一些情況下，快速給予大量的已知螯合劑可能損害肌肉應(yīng)激性和血液凝固。另外，強螯合劑能夠與寶貴的生物元素(Na、K、Ca、Mg和Ca)相互作用并且能夠改變最為重要的金屬酶的活性[Zelenin K.N.Chelators in medicine,Soros Educational Journal,2001,v.7,No.1,pp.45-50]。

在本上下文中，目前正在研究的新高效螯合劑具有足以實現(xiàn)在體內(nèi)的生物效應(yīng)的螯合能力并且無副作用。

諸如HIV、人乳頭瘤病毒、皰疹、肝炎等病毒性疾病的螯合療法的理念是特別實際的。

病毒蛋白的結(jié)構(gòu)中的鋅結(jié)合位點(所謂的“鋅指”)被認(rèn)為是潛在的目標(biāo)。

當(dāng)今，已經(jīng)發(fā)現(xiàn)多種化合物影響這些病毒的重要蛋白質(zhì)的“鋅指”結(jié)構(gòu)。

Andreas J.K.的文章BioorganicMedicinal chemistry,2003,v.11,pp.4599-4613公開了一種慣用名Bananin的金剛烷衍生物，其是一種鋅離子螯合劑。該化合物被假定為化學(xué)適用于除去HIV蛋白NCp7的鋅。偶氮二甲酰胺是一種應(yīng)該表現(xiàn)出上述的作用機制的偶氮衍生物，其目前處于針對進行性AIDS的I/II期臨床試驗中。