[發(fā)明專利]酞嗪酮類BTK抑制劑及其應(yīng)用

在審

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811164076.2
• 申請(qǐng)日: 2018-10-04
• 公開（公告）號(hào): CN109180642A
• 公開（公告）日: 2019-01-11
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 郭程杰
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 南京先進(jìn)生物材料與過(guò)程裝備研究院有限公司
• 主分類號(hào): C07D401/12
• 分類號(hào): C07D401/12;A61K31/502;A61P35/00
• 代理公司: 南京中律知識(shí)產(chǎn)權(quán)代理事務(wù)所(普通合伙) 32341
• 代理人: 沈振濤

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及酞嗪酮類BTK抑制劑及其應(yīng)用，具體涉及式(I)所示的酞嗪酮類BTK抑制劑、其制備方法、含有該類化合物的藥物組合物、以及其在治療布魯頓酪氨酸激酶相關(guān)疾病中的用途，

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明屬于醫(yī)藥化學(xué)領(lǐng)域，涉及酞嗪酮類BTK抑制劑及其應(yīng)用，具體涉及酞嗪酮類BTK抑制劑、其制備方法、含有該類化合物的藥物組合物、以及其在治療布魯頓酪氨酸激酶相關(guān)疾病中的用途。

背景技術(shù)

布魯頓氨酸激酶(Bruton's tyrosine kinase，BTK)屬于Tec家族的成員。它由獨(dú)特的N-端結(jié)構(gòu)域即PH(pleckstrin homology)結(jié)構(gòu)域、TH(Tec homology)同源區(qū)、SH3(Srchomology3)結(jié)構(gòu)域、SH2(Src homology2)結(jié)構(gòu)域和催化結(jié)構(gòu)域，也稱SH1/TK(Srchomologyl/Tyrosine kinase)結(jié)構(gòu)域或者激酶結(jié)構(gòu)域組成(Akinleye et al：Ibrutiniband novel BTK inhibitors in clinical development.Journal of Hematology&Oncology2013，6：59)。在B淋巴細(xì)胞正常發(fā)育過(guò)程中，BTK基因不同蛋白區(qū)域的正確表達(dá)在B細(xì)胞的功能及多種轉(zhuǎn)導(dǎo)途徑中具有關(guān)鍵性作用。

基于BTK信號(hào)傳導(dǎo)通路開發(fā)小分子靶向藥物為B細(xì)胞類腫瘤如白血病、發(fā)性骨髓瘤及B細(xì)胞類免疫疾病的治療提供一條全新的途徑。BTK在自身免疫疾病中的作用的證據(jù)已經(jīng)由BTK-缺失型小鼠和BTK-充足型小鼠模型試驗(yàn)提供(Kil LP，et al：Bruton's tyrosinekinase mediated signaling enhances leukemogenesis in a mouse model forchronic lymphocytic leukemia.Am J Blood Res2013，3(1)：71-83.)。在慢性淋巴細(xì)胞白血病(CLL)小鼠模型中，BTK-缺失型小鼠完全廢止慢性淋巴細(xì)胞白血病，BTK過(guò)度表達(dá)會(huì)加速白血病發(fā)病，增加死亡率。

目前已知BTK抑制劑的選擇性不理想，除了抑制BTK，還抑制其他多種激酶(如ETK，EGF，BLK，F(xiàn)GR，HCK，YES，BRK和JAK3等)，從而產(chǎn)生較多的副作用；同時(shí)，BTK結(jié)合位點(diǎn)發(fā)生突變后往往會(huì)導(dǎo)致耐藥性的產(chǎn)生。因此臨床上需要更多的BTK抑制劑，用于治療腫瘤等疾病，同時(shí)可以克服此類不良事件。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明的一個(gè)目的是提供通式(I)的酞嗪酮類BTK抑制劑或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，

本發(fā)明的另一個(gè)目的是提供制備本發(fā)明的通式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥的方法。

本發(fā)明的再一個(gè)目的是提供包含本發(fā)明的通式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥和藥學(xué)可接受的載體的組合物。

本發(fā)明的還一個(gè)目的是提供本發(fā)明的通式(I)的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥在制備用于治療和/或預(yù)防腫瘤藥物中的應(yīng)用。

針對(duì)上述目的，本發(fā)明提供以下技術(shù)方案：

第一方面，本發(fā)明提供通式I的化合物或其藥學(xué)可接受的鹽、異構(gòu)體、溶劑合物、結(jié)晶或前藥，

其中：

R₁選自氫、鹵素、硝基、烷基；

R₂選自鹵素、羥基、氨基、羧基、氰基、硝基、烷氧基、鹵代烷基、羥基烷基、羧基烷基、單烷基氨基、雙烷基氨基、烷基酰基、烷氧基酰基、烷基酰基氧基。