[發明專利]血管內皮細胞SIRT6基因的應用及藥物

在審

• 申請號: 201811150537.0
• 申請日: 2018-09-29
• 公開（公告）號: CN109295203A
• 公開（公告）日: 2019-02-01
• 發明（設計）人: 林蓉;肖云芳;王維蓉;楊廣德;王博;何延浩;靳真;陳力方;王冠;陷雨珊;呂霄晗
• 申請（專利權）人: 西安交通大學
• 主分類號: C12Q1/6883
• 分類號: C12Q1/6883;A61K45/00;A61P9/00
• 代理公司: 西安通大專利代理有限責任公司 61200
• 代理人: 徐文權

本發明公開了血管內皮細胞SIRT6基因的應用及藥物，屬于基因功能與應用領域。本發明以內皮細胞特異性SIRT6基因敲除小鼠為實驗對象，通過與對照組SIRT6^flox/flox小鼠相比較，發現內皮細胞特異性SIRT6基因敲除小鼠的血管內皮NO釋放水平及NOS酶活性顯著下降，血管舒張功能、屏障功能受損，提示內皮細胞中SIRT6的缺失會導致嚴重的內皮功能障礙，進而可能引發其他心血管病變。這提示SIRT6基因具有保護內皮功能的作用，為SIRT6在研究防治心血管疾病的新靶點和新策略中所發揮的作用提供了理論依據和臨床基礎。

技術領域

本發明屬于基因功能與應用領域，涉及SIRT6內皮特異性敲除小鼠的構建方法及SIRT6基因在內皮功能障礙相關疾病中的功能與應用。

背景技術

血管內皮是許多心血管疾病及其危險因素作用的重要靶器官。血管內皮具有屏障作用；同時，血管內皮作為體內最大的內分泌系統可分泌多種物質維持血管正常結構和功能，其中一氧化氮(Nitric oxide，NO)是臨床評定內皮功能的重要指標。NO由一氧化氮合酶(Nitric oxide synthase，NOS)催化其底物左旋精氨酸生成，具有擴張血管、抑制血小板的聚集與激活、抑制中性粒細胞與單核細胞對血管壁的浸潤與吸附、抑制血管平滑肌細胞增殖和抗血栓形成，調節血管張力、維持血管穩態及血管內皮正常功能的心血管保護作用。當在各種內外因素的作用下，血管內皮細胞合成和釋放多種血管活性物質和細胞因子之間的平衡被打亂，導致內皮功能障礙(Endothelial dysfunction，ED)。其最主要的特征是血管內皮NO生物利用度下降和內皮依賴性血管舒張功能受損。

內皮功能障礙是造成動脈粥樣硬化的始動環節，也是其發生和發展的基礎,同時也是糖尿病血管病變、高血壓、急性冠脈綜合征等心血管病變的重要病理生理基礎。在動脈粥樣硬化早期，即內皮功能障礙階段通過干預措施保護內皮功能無疑可減少動脈粥樣硬化的發病率并降低其致殘致死率，具有重要的臨床意義。目前認為內皮功能障礙可以部分逆轉，因此，闡明其機制并找到安全有效的干預措施是防治心血管疾病的關鍵環節。

SIRT1-SIRT7為第III類組蛋白去乙酰化酶(Sirtuins)家族的7個同源蛋白，在細胞中的定位和功能各不相同。大量證據表明，組蛋白去乙酰化酶Sirtuins(SIRT1-SIRT7)家族通過去乙酰化修飾參與心血管、腫瘤和代謝性等疾病的調控。隨著研究深入，人們發現定位在細胞核中的SIRT6通過去乙酰化修飾組蛋白參與調控血管內皮細胞的炎癥和自噬等過程，影響內皮功能障礙，進而參與心血管疾病的發生發展過程。最新報道表明，SIRT6可通過修復DNA損傷保護血管內皮功能，并參與調控內皮細胞的炎癥反應。然而SIRT6在內皮功能障礙中發揮保護作用的機制尚未有任何相關報道。

發明內容

本發明的目的在于提供血管內皮細胞SIRT6基因的應用及基于其的抗心血管疾病的藥物。

為了達到上述目的，本發明采用以下技術方案予以實現：

本發明公開了血管內皮細胞SIRT6基因在制備治療內皮功能障礙所致的心血管疾病的藥物中的應用。

優選地，所述的藥物為調節血管內皮NO釋放水平及NOS酶活性的藥物。

優選地，所述的藥物為調節血管內皮依賴性舒張功能的藥物。

優選地，所述的藥物為調節主動脈血管中eNOS蛋白表達的藥物。

優選地，所述的藥物為保證血管滲透性的藥物。

本發明還公開了一種小分子激動劑，所述小分子激動劑為特異性激活SIRT6基因的激動劑。

本發明還公開了上述小分子激動劑在制備治療內皮功能障礙所致的心血管疾病的藥物中的應用。

本發明還公開了一種用于治療心血管疾病的藥物，該藥物以SIRT6基因為靶點，增強SIRT6基因表達水平。