[發明專利]蛋白酶響應性線形-樹枝狀嵌段共聚物及其制法和用途

有效

• 申請號: 201811144789.2
• 申請日: 2018-09-29
• 公開（公告）號: CN109293926B
• 公開（公告）日: 2021-04-23
• 發明（設計）人: 畢韻梅;錢楊楊;游丹;林峰;危俊吾;王雨佳
• 申請（專利權）人: 云南師范大學
• 主分類號: C08G81/00
• 分類號: C08G81/00;A61K47/34;A61K9/107;A61K31/704;A61P35/00
• 代理公司: 昆明大百科專利事務所 53106
• 代理人: 何健

1.一種以聚(羥乙基-L-谷氨酰胺)PHEG為線形鏈、以第2代樹枝狀半胱胺為樹枝化基元的線形-樹枝狀嵌段共聚物G-b-PHEG的制備方法，其特征在于，按以下步驟：

(1)、制備3,5-二(丙-2-炔基-1-氧)苯甲酸甲酯；

(2)、制備2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫醇；

(3)、制備樹枝化基元G-COOCH₃：將步驟(1)得到的3,5-二(丙-2-炔基-1-氧)苯甲酸甲酯溶解在無水N,N-二甲基甲酰胺DMF中，每毫升DMF中溶有15～30mg的3,5-二(丙-2-炔基-1-氧)苯甲酸甲酯，加入步驟(2)得到的2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫醇和偶氮二異丁腈AIBN，3,5-二(丙-2-炔基-1-氧)苯甲酸甲酯、2-(叔丁氧羰基氨基)乙硫醇和偶氮二異丁腈AIBN的質量比為1.5～3:7～9:1，在氮氣保護下，70～90℃反應10～14h，減壓除去溶劑DMF，以石油醚與丙酮體積比為3:1的混合溶劑為洗脫劑進行柱色譜分離，制得樹枝化基元G-COOCH₃，G-COOCH₃的分子結構如下：

(4)、制備樹枝化基元引發劑G-NH₂：在-5～5℃攪拌下，將步驟(3)得到的G-COOCH₃的甲醇溶液在0.8～1.2小時內逐滴加入到乙二胺的甲醇溶液中，每毫升甲醇中溶有70～90mgG-COOCH₃，每毫升甲醇中溶有100～120mg 0.1～0.2mL乙二胺，G-COOCH₃和乙二胺的質量比為2～3:1，將上述混合物升至室溫并于黑暗中攪拌90～100h，旋蒸除去甲醇得到粗產物，使用甲苯和甲醇體積比為9:1的共沸混合物除去過量的乙二胺后得到樹枝化基元引發劑G-NH₂，G-NH₂的分子結構如下：

(5)、制備L-谷氨酸芐酯-N-羧酸酐BLG-NCA；

(6)、制備線形-樹枝狀嵌段共聚物G-b-PBLG：將步驟(5)得到的L-谷氨酸芐酯-N-羧酸酐BLG-NCA用無水DMF溶解后，加入步驟(4)得到的G-NH₂的無水DMF溶液，每毫升DMF中溶有BLG-NCA 380～420mg，每毫升DMF中溶有G-NH₂ 100～200mg，BLG-NCA與G-NH₂的質量比為3.5～4.5:1，將上述反應物通氮氣、于25～35℃反應1.5～2.5天，然后用無水乙醚沉淀2～4次，真空干燥18～28h，得到線形-樹枝狀嵌段共聚物G-b-PBLG，G-b-PBLG的分子結構如下：

(7)、制備線形-樹枝狀嵌段共聚物G-b-PHEG：將步驟(6)得到的G-b-PBLG和2-羥基吡啶溶解在DMF中，G-b-PBLG和2-羥基吡啶的質量比為2～4:1，每毫升DMF中溶有100～130mg的G-b-PBLG，然后逐滴加入乙醇胺，乙醇胺和G-b-PBLG的質量比為6～10:1，上述混合物在氮氣保護下35～45℃攪拌20～28h，將反應液用乙醚共沉淀后，溶于適量蒸餾水中，透析3～5天，冷凍干燥得到產品；

上述步驟中的過濾，旋蒸，柱色譜,真空干燥同常規技術。

2.一種蛋白酶響應性線形-樹枝狀嵌段共聚物，其特征在于：由權利要求1所述方法制得的以聚(羥乙基-L-谷氨酰胺)PHEG為線形鏈、以第2代樹枝狀半胱胺為樹枝化基元的線形-樹枝狀嵌段共聚物G-b-PHEG，其分子結構如下：