[發明專利]一種小分子抑制劑用于結直腸癌化療敏感性的應用

在審

• 申請號: 201811137056.6
• 申請日: 2018-09-28
• 公開（公告）號: CN109498629A
• 公開（公告）日: 2019-03-22
• 發明（設計）人: 蔣宇航
• 申請（專利權）人: 康貝迪生物科技（蘇州）有限公司
• 主分類號: A61K31/55
• 分類號: A61K31/55;A61K31/5377;A61P35/00
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發明提供了一種小分子抑制劑用于結直腸癌化療敏感性的應用。本發明首次揭示結腸癌的組蛋白H3第二十七位賴氨酸三甲基化修飾與結直腸癌的化療敏感性密切相關，是一種在結直腸癌的治療中發揮重要作用的因素，從而可以作為藥物靶點開發聯合化療治療結直腸癌的藥物。本發明解決了臨床治療中結直腸癌患者經常發生化療耐藥的問題，改善了結直腸癌的化療效果，為奧沙利鉑耐藥病人提供了新的解決方案，可提高病人五年的生存率。

技術領域

本發明涉及一種醫藥技術領域，更具體地說，涉及一種小分子抑制劑用于結直腸癌化療敏感性的應用。

背景技術

結直腸癌(CRC)在全球所有人類癌癥發病率排名第三，死亡率排名第四。中國的CRC發病率在過去十年中顯著增加，與生活水平的提高相吻合。奧沙利鉑是第三代鉑類化合物，通常被認為是CRC患者的一線化療藥物。然而，CRC患者經常發生化療耐藥，隨后奧沙利鉑治療失敗。

腫瘤耐藥機制包括低效的細胞藥物積累，增加DNA修復，增強抗凋亡途徑，并激活抗氧化谷胱甘肽系統進行解毒。最近的研究表明，結直腸癌含有腫瘤干細胞(CSCs)，它是腫瘤化療耐藥的主要參與者。多細胞表面蛋白被認為是腫瘤干細胞的標志物，包括CD44，CD133，Lgr5，EpCAM和ALDH。許多信號通路參與調節CSCs，包括Hedgehog通路，Notch通路，NF-κB通路，PI3K/Akt通路和Wnt/β-catenin通路。NOTCH信號通過促進下游靶基因的表達維持CSCs的干性。CD133，Sox2和Oct4是NOTCH靶基因，與腫瘤起始和結腸CSC形成密切相關。同時，持續的化療藥物治療也激活了NOTCH信號通路。因此，我們提出靶向NOTCH信號傳導途徑和抑制結腸CSC可能是克服CRC化學抗性的有效方法。

組蛋白甲基化修飾是涉及基因表達調節的重要過程，并且該修飾由組蛋白甲基轉移酶和去甲基化酶控制。一般來說，組蛋白H3第27位賴氨酸三甲基化(H3K27me3)導致基因抑制，而組蛋白H3賴氨酸4三甲基化(H3K4me3)和H3賴氨酸36甲基化(H3K36me2/me3)促進基因轉錄。已有研究表明異常的組蛋白甲基化與腫瘤的發生密切相關。如LSD1是H3K4的去甲基化酶，通過上調Wnt/β-catenin信號通路促進肝癌細胞的干性和化療耐藥。

H3K27me3標記由zeste同源物2(zeste homolog 2，EZH2)的組蛋白甲基轉移酶增強子獲得，并被屬于Jumonji家族的兩種去甲基化酶KDM6A(UTX)和KDM6B(JMJD3)介導H3K27me3甲基化去除。據報道，EZH2通過抑制小細胞肺癌中SFN11的表達來促進化療耐藥。有趣的是，在B細胞淋巴瘤中，小分子抑制劑GSK-J4對KDM6B活性的抑制促進了化療藥物的功效。這一證據表明，H3K27me3可能在調節不同癌癥的耐藥性方面發揮不同的作用，并且所涉及的靶基因也可能不同。

發明內容

本發明所要解決的技術問題是針對現有技術的不足，提供一種改善結直腸癌化療效果，可提高病人五年生存率的小分子抑制劑用于結直腸癌化療敏感性的應用，具體方案如下：

本發明的目的是提供小分子抑制劑GSK-J4和EPZ-6438在結直腸癌化療敏感性中的應用。

本發明上述目的通過以下技術方案實現：

優選的，所述結直腸癌是指結腸癌和直腸癌。

優選的，所述小分子抑制劑GSK-J4和EPZ-6438的給藥途徑是腹腔注射。

優選的，所述小分子抑制劑GSK-J4和EPZ-6438的給藥劑量是每周兩次，注射兩周，一次一支5-12mg。

優選的，所述小分子抑制劑GSK-J4和EPZ-6438一次一支10mg。