[發(fā)明專利]N-芳乙酰基氨基硫脲類尿素酶抑制劑及其制法和用途在審
| 申請?zhí)枺?/td> | 201811135623.4 | 申請日： | 2018-09-28 |
| 公開（公告）號： | CN109081794A | 公開（公告）日： | 2018-12-25 |
| 發(fā)明（設(shè)計）人： | 肖竹平;倪偉偉;李芳;朱文艷;鄒霞 | 申請（專利權(quán)）人： | 吉首大學(xué) |
| 主分類號： | C07C335/26 | 分類號： | C07C335/26;A61P1/04;A61P13/04 |
| 代理公司： | 暫無信息 | 代理人： | 暫無信息 |
| 地址： | 416000 湖南省湘西*** | 國省代碼： | 湖南;43 |
| 權(quán)利要求書： | 查看更多 | 說明書： | 查看更多 |
| 摘要： | |||
| 搜索關(guān)鍵詞： | 酰基氨基 芳乙 制法 尿素酶抑制劑 硫脲化合物 結(jié)構(gòu)通式 尿路結(jié)石 胃潰瘍 硫脲類 尿素酶 胃炎 制備 | ||
一類
技術(shù)領(lǐng)域
本發(fā)明涉及一類N-芳乙酰基氨基硫脲類尿素酶抑制劑的制法以及它們在制備抗胃炎、抗胃潰瘍、抗尿路結(jié)石藥物中的應(yīng)用。
技術(shù)背景
幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylari)會引發(fā)胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎縮、腸上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多種疾病。1994年世界衛(wèi)生組織和國際癌癥研究中心將H.pylori列為第一類致癌因子。據(jù)統(tǒng)計，世界人口大約有一半感染了H.pylori，在發(fā)展中國家中感染率高達80-90％。我國的感染率為60％左右。胃炎患者的H.pylori檢出率為80-90％，消化性潰瘍患者更高，達95％以上。超過90％的十二指腸潰瘍和80％左右的胃潰瘍是H.pylori所致。根除H.pylori是治療上述疾病以及防止復(fù)發(fā)的前提。目前根除H.pylori最常用的是三聯(lián)法：一種質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑或蘭索拉唑)和兩種抗生素(阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奧美拉唑有明顯的副作用：除會引起腹痛、嘔吐、脹氣等副作用外，還會引起肝重量增大等；還有誘發(fā)胃類癌、引起腎衰等危險。此外H.pylori對所用的抗生素容易產(chǎn)生耐藥性，因此，這一方法的有效率正逐年下降。
眾所周知，胃內(nèi)是一個強酸環(huán)境，幽門螺旋桿菌能在胃內(nèi)存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素釋放出來的氨能提高pH值，并且最新研究顯示，受體結(jié)構(gòu)中尿素分子是幽門螺旋桿菌感知和避免胃酸環(huán)境的關(guān)鍵因素。因此尿素酶的作用為H.pylori營造了一個適宜的微環(huán)境。其它一些病菌，如普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum)等，當它們感染尿路系統(tǒng)后，因為尿素酶的作用引起尿的pH升高，導(dǎo)致磷酸銨鎂等物質(zhì)的沉淀，進而發(fā)展成尿路結(jié)石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素產(chǎn)生氨為自身的生命活動提供氮源，要么利用氨的堿性為其生存提供一個適宜的微環(huán)境。但是氨的釋放會造成細胞毒性、引發(fā)炎癥或潰瘍，也會因造成血氨過高引發(fā)肝性腦病等等，此外尿素酶本身會通過免疫反應(yīng)，刺激人中性粒細胞的氧化爆發(fā)，產(chǎn)生氯氨，參與細胞損傷和誘發(fā)癌變，因此尿素酶是上述致病菌重要的毒力因子。故阻斷了尿素酶活性，就能有效的抑制甚至殺滅這類病菌，達到治療上述疾病的目的。同時，毒力因子并非像DNA、蛋白質(zhì)等一樣，是細菌生存必不可少的，因此與傳統(tǒng)抗生素相比，抑制毒力因子細菌不容易發(fā)展耐藥性。這些優(yōu)越性表明尿素酶抑制劑將有可能成為治療上述疾病的一線藥物。
現(xiàn)已報道了多種結(jié)構(gòu)類型的尿素酶抑制劑，包括磷酸二酰胺類、酚類、醌類、硫脲類、氧肟酸類等等。磷酸二酰胺類是已報道尿素酶抑制劑中活性最好，但在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，阻礙了其在臨床上的應(yīng)用。現(xiàn)有的硫脲類尿素酶抑制劑因為活性不高，沒能引起本領(lǐng)域研究者的注意。我們在深入研究現(xiàn)有硫脲類尿素酶抑制劑和尿素酶活性點的結(jié)構(gòu)后，發(fā)現(xiàn)有硫脲類尿素酶抑制劑的硫脲片段的兩個N原子上都由取代基，而尿素酶的活性口袋比較小，僅能容納和尿素差不多的片段，從而使現(xiàn)有的硫脲類尿素酶抑制劑都不能很好的與尿素酶結(jié)合，因此活性難以提高，基于這種認識，我們設(shè)計了硫脲片段上只有一個N原子上有取代基的新型尿素酶抑制劑。
發(fā)明內(nèi)容
利用計算機輔助藥物設(shè)計技術(shù)，根據(jù)特異性藥物與靶點作用的原理，基于藥物分子與靶點之間互補性，設(shè)計并合成了具有I所示結(jié)構(gòu)的新型尿素酶抑制劑。試驗表明，所有化合物對尿素酶表現(xiàn)出了優(yōu)良的抑制活性。
本發(fā)明的目的在于設(shè)計并合成一系列N-芳乙酰基氨基硫脲(I)類尿素酶抑制劑，發(fā)現(xiàn)了活性更高、毒副作用更低的新型尿素酶抑制劑，并提供N-芳乙酰基氨基硫脲類系列化合物的制法。
本發(fā)明的技術(shù)方案如下：
一類N-芳乙酰基氨基硫脲類化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式：
該專利技術(shù)資料僅供研究查看技術(shù)是否侵權(quán)等信息，商用須獲得專利權(quán)人授權(quán)。該專利全部權(quán)利屬于吉首大學(xué)，未經(jīng)吉首大學(xué)許可，擅自商用是侵權(quán)行為。如果您想購買此專利、獲得商業(yè)授權(quán)和技術(shù)合作，請聯(lián)系【客服】
本文鏈接：http://www.szxzyx.cn/pat/books/201811135623.4/2.html，轉(zhuǎn)載請聲明來源鉆瓜專利網(wǎng)。
