[發(fā)明專利]二磺酰基間芳基二胺類(lèi)尿素酶抑制劑及其制法和用途

有效

• 申請(qǐng)?zhí)枺?/td>: 201811135610.7
• 申請(qǐng)日: 2018-09-28
• 公開(kāi)（公告）號(hào): CN109096156B
• 公開(kāi)（公告）日: 2021-01-15
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 肖竹平;倪偉偉;符紫娟;易娟;周天利
• 申請(qǐng)（專利權(quán)）人: 吉首大學(xué)
• 主分類(lèi)號(hào): C07C311/21
• 分類(lèi)號(hào): C07C311/21;C07C311/29;C07C311/44;C07D213/76;A61P1/04;A61P13/00
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一類(lèi)二磺酰基間芳基二胺類(lèi)化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式：它們對(duì)尿素酶有較好的抑制作用，可以用于制備抗胃炎、胃潰瘍、尿路結(jié)石等藥物，本發(fā)明公開(kāi)了其制法。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類(lèi)二磺酰基間芳基二胺類(lèi)尿素酶抑制劑的制法以及它們?cè)谥苽淇刮秆住⒖刮笣儭⒖鼓蚵方Y(jié)石藥物中的應(yīng)用。

技術(shù)背景

幽門(mén)螺旋桿菌(Helicobacter pylari)會(huì)引發(fā)胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎縮、腸上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多種疾病。1994年世界衛(wèi)生組織和國(guó)際癌癥研究中心將H.pylori列為第一類(lèi)致癌因子。據(jù)統(tǒng)計(jì)，世界人口大約有一半感染了H.pylori，在發(fā)展中國(guó)家中感染率高達(dá)80-90％。我國(guó)的感染率為60％左右。胃炎患者的H.pylori檢出率為80-90％，消化性潰瘍患者更高，達(dá)95％以上。超過(guò)90％的十二指腸潰瘍和80％左右的胃潰瘍是H.pylori所致。根除H.pylori是治療上述疾病以及防止復(fù)發(fā)的前提。目前根除H.pylori最常用的是三聯(lián)法：一種質(zhì)子泵抑制劑(奧美拉唑或蘭索拉唑)和兩種抗生素(阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奧美拉唑有明顯的副作用：除會(huì)引起腹痛、嘔吐、脹氣等副作用外，還會(huì)引起肝重量增大等；還有誘發(fā)胃類(lèi)癌、引起腎衰等危險(xiǎn)。此外H.pylori對(duì)所用的抗生素容易產(chǎn)生耐藥性，因此，這一方法的有效率正逐年下降。

眾所周知，胃內(nèi)是一個(gè)強(qiáng)酸環(huán)境，幽門(mén)螺旋桿菌能在胃內(nèi)存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素釋放出來(lái)的氨能提高pH值，并且最新研究顯示，受體結(jié)構(gòu)中尿素分子是幽門(mén)螺旋桿菌感知和避免胃酸環(huán)境的關(guān)鍵因素。因此尿素酶的作用為H.pylori營(yíng)造了一個(gè)適宜的微環(huán)境。其它一些病菌，如普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum)等，當(dāng)它們感染尿路系統(tǒng)后，因?yàn)槟蛩孛傅淖饔靡鹉虻膒H升高，導(dǎo)致磷酸銨鎂等物質(zhì)的沉淀，進(jìn)而發(fā)展成尿路結(jié)石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素產(chǎn)生氨為自身的生命活動(dòng)提供氮源，要么利用氨的堿性為其生存提供一個(gè)適宜的微環(huán)境。但是氨的釋放會(huì)造成細(xì)胞毒性、引發(fā)炎癥或潰瘍，也會(huì)因造成血氨過(guò)高引發(fā)肝性腦病等等，此外尿素酶本身會(huì)通過(guò)免疫反應(yīng)，刺激人中性粒細(xì)胞的氧化爆發(fā)，產(chǎn)生氯氨，參與細(xì)胞損傷和誘發(fā)癌變，因此尿素酶是上述致病菌重要的毒力因子。故阻斷了尿素酶活性，就能有效的抑制甚至殺滅這類(lèi)病菌，達(dá)到治療上述疾病的目的。同時(shí)，毒力因子并非像DNA、蛋白質(zhì)等一樣，是細(xì)菌生存必不可少的，因此與傳統(tǒng)抗生素相比，抑制毒力因子細(xì)菌不容易發(fā)展耐藥性。這些優(yōu)越性表明尿素酶抑制劑將有可能成為治療上述疾病的一線藥物。

現(xiàn)已報(bào)道了多種結(jié)構(gòu)類(lèi)型的尿素酶抑制劑，包括磷酸二酰胺類(lèi)、酚類(lèi)、醌類(lèi)、硫脲類(lèi)、氧肟酸類(lèi)等等。磷酸二酰胺類(lèi)是已報(bào)道尿素酶抑制劑中活性最好，氧肟酸類(lèi)是至今唯一一個(gè)有臨床應(yīng)用的尿素酶抑制劑，但磷酸二酰胺類(lèi)在酸性環(huán)境中不穩(wěn)定，氧肟酸類(lèi)有致畸風(fēng)險(xiǎn)，這些缺點(diǎn)阻礙了它們進(jìn)一步的發(fā)展。因此急需探索新型的尿素酶抑制劑，本發(fā)明基于這種情形，發(fā)現(xiàn)出了二磺酰基間芳基二胺類(lèi)新型尿素酶抑制劑，具有良好的尿素酶抑制活性。

發(fā)明內(nèi)容

利用計(jì)算機(jī)輔助藥物設(shè)計(jì)技術(shù)，根據(jù)特異性藥物與靶點(diǎn)作用的原理，基于藥物分子與靶點(diǎn)之間互補(bǔ)性，設(shè)計(jì)并合成了具有I所示結(jié)構(gòu)的新型尿素酶抑制劑。

試驗(yàn)表明，所有化合物對(duì)尿素酶表現(xiàn)出了優(yōu)良的抑制活性。

本發(fā)明的目的在于設(shè)計(jì)并合成一系列二磺酰基間芳基二胺類(lèi)(I)尿素酶抑制劑，發(fā)現(xiàn)了活性高、毒副作用低的新型尿素酶抑制劑，并提供二磺酰基間芳基二胺類(lèi)系列化合物的制法。

本發(fā)明的技術(shù)方案如下：

一類(lèi)二磺酰基間芳基二胺類(lèi)化合物，它們具有如下結(jié)構(gòu)通式：