[發明專利]N-芳酰基氨基硫脲類尿素酶抑制劑及其制法和用途

在審

• 申請號: 201811135581.4
• 申請日: 2018-09-28
• 公開（公告）號: CN109081795A
• 公開（公告）日: 2018-12-25
• 發明（設計）人: 肖竹平;倪偉偉;何界玲;朱文艷;李芳
• 申請（專利權）人: 吉首大學
• 主分類號: C07C337/06
• 分類號: C07C337/06;A61P1/04;A61P13/04
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

一類N?芳酰基氨基硫脲化合物，它們具有如下結構通式：它們對尿素酶有較好的抑制作用，可以用于制備抗胃炎、胃潰瘍、尿路結石等藥物，本發明公開了其制法。

技術領域

本發明涉及一類N-芳酰基氨基硫脲類尿素酶抑制劑的制法以及它們在制備抗胃炎、抗胃潰瘍、抗尿路結石藥物中的應用。

技術背景

幽門螺旋桿菌(Helicobacter pylari)會引發胃炎、胃潰瘍、十二指腸潰瘍、胃萎縮、腸上皮化生、胃癌、胃淋巴瘤等多種疾病。1994年世界衛生組織和國際癌癥研究中心將H. pylori列為第一類致癌因子。據統計，世界人口大約有一半感染了H. pylori，在發展中國家中感染率高達80-90％。我國的感染率為60％左右。胃炎患者的H. pylori檢出率為80-90％，消化性潰瘍患者更高，達95％以上。超過90％的十二指腸潰瘍和80％左右的胃潰瘍是H. pylori所致。根除H. pylori是治療上述疾病以及防止復發的前提。目前根除H. pylori最常用的是三聯法：一種質子泵抑制劑(奧美拉唑或蘭索拉唑)和兩種抗生素(阿莫西林、氧氟沙星或甲硝唑)。但是，奧美拉唑有明顯的副作用：除會引起腹痛、嘔吐、脹氣等副作用外，還會引起肝重量增大等；還有誘發胃類癌、引起腎衰等危險。此外H. pylori對所用的抗生素容易產生耐藥性，因此，這一方法的有效率正逐年下降。

眾所周知，胃內是一個強酸環境，幽門螺旋桿菌能在胃內存活的最主要原因是它的尿素酶活性。尿素酶水解尿素釋放出來的氨能提高pH值，并且最新研究顯示，受體結構中尿素分子是幽門螺旋桿菌感知和避免胃酸環境的關鍵因素。因此尿素酶的作用為H.pylori營造了一個適宜的微環境。其它一些病菌，如普通變形桿菌(Proteus vulgaris)、奇異變形桿菌(Proteus mirabilis)、解脲脲原體(Ureaplasma urealyticum)等，當它們感染尿路系統后，因為尿素酶的作用引起尿的pH升高，導致磷酸銨鎂等物質的沉淀，進而發展成尿路結石。具有尿素酶活性的病原菌要么靠尿素酶水解尿素產生氨為自身的生命活動提供氮源，要么利用氨的堿性為其生存提供一個適宜的微環境。但是氨的釋放會造成細胞毒性、引發炎癥或潰瘍，也會因造成血氨過高引發肝性腦病等等，此外尿素酶本身會通過免疫反應，刺激人中性粒細胞的氧化爆發，產生氯氨，參與細胞損傷和誘發癌變，因此尿素酶是上述致病菌重要的毒力因子。故阻斷了尿素酶活性，就能有效的抑制甚至殺滅這類病菌，達到治療上述疾病的目的。同時，毒力因子并非像DNA、蛋白質等一樣，是細菌生存必不可少的，因此與傳統抗生素相比，抑制毒力因子細菌不容易發展耐藥性。這些優越性表明尿素酶抑制劑將有可能成為治療上述疾病的一線藥物。

現已報道了多種結構類型的尿素酶抑制劑，包括磷酸二酰胺類、酚類、醌類、硫脲類、氧肟酸類等等。磷酸二酰胺類是已報道尿素酶抑制劑中活性最好，但在酸性環境中不穩定，阻礙了其在臨床上的應用。現有的硫脲類尿素酶抑制劑因為活性不高，沒能引起本領域研究者的注意。我們在深入研究現有硫脲類尿素酶抑制劑和尿素酶活性點的結構后，發現有硫脲類尿素酶抑制劑的硫脲片段的兩個N原子上都由取代基，而尿素酶的活性口袋比較小，僅能容納和尿素差不多的片段，從而使現有的硫脲類尿素酶抑制劑都不能很好的與尿素酶結合，因此活性難以提高，基于這種認識，我們設計了硫脲片段上只有一個N原子上有取代基的新型尿素酶抑制劑。

發明內容

利用計算機輔助藥物設計技術，根據特異性藥物與靶點作用的原理，基于藥物分子與靶點之間互補性，設計并合成了具有I所示結構的新型尿素酶抑制劑。試驗表明，所有化合物對尿素酶表現出了優良的抑制活性。

本發明的目的在于設計并合成一系列N-芳酰基氨基硫脲(I)類尿素酶抑制劑，發現了活性更高、毒副作用更低的新型尿素酶抑制劑，并提供N-芳酰基氨基硫脲類系列化合物的制法。

本發明的技術方案如下：

一類N-芳酰基氨基硫脲類化合物，它們具有如下結構通式：