[發(fā)明專利]8-(苯并呋喃-5-基)苯并噁嗪二酮及其作為抗癌藥物的應(yīng)用

有效

• 申請?zhí)枺?/td>: 201811131830.2
• 申請日: 2018-09-27
• 公開（公告）號(hào): CN110950856B
• 公開（公告）日: 2023-01-03
• 發(fā)明（設(shè)計(jì)）人: 胡艾希;徐雷濤;林定;葉姣
• 申請（專利權(quán)）人: 湖南大學(xué)
• 主分類號(hào): C07D413/04
• 分類號(hào): C07D413/04;A61K31/538;A61P35/00;A61P35/02
• 代理公司: 暫無信息
• 代理人: 暫無信息

本發(fā)明涉及式Ⅰ所示8?(苯并呋喃?5?基)苯并噁嗪二酮：其中，R選自：氫、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直鏈烷基或支鏈烷基；R¹選自：氫、C₁～C₂烷基。

技術(shù)領(lǐng)域

本發(fā)明涉及一類新化合物的制備與應(yīng)用；具體是8-(苯并呋喃-5-基)苯并噁嗪二酮及其作為抗癌藥物的應(yīng)用。

背景技術(shù)

苯并呋喃類化合物在癌癥的化學(xué)藥物治療領(lǐng)域有著良好的應(yīng)用前景。許多天然的苯并呋喃類化合物，如Ailanthoidol等[Oncol.Rep.，2006，16(4)：921-927]具有良好的抗腫瘤作用。Simom等[J.Med.Chem.，2006，49(11)：3143-3152]描述了在抗癌藥物考布他汀進(jìn)行結(jié)構(gòu)改造中，引入了苯并呋喃環(huán)合成了化合物ST2179，其能抑制多種細(xì)胞的增殖，并誘導(dǎo)細(xì)胞凋亡。Pharmacyclics公司研發(fā)的苯并呋喃類化合物PCI-24781是一種新型的HDAC抑制劑，具有高效廣譜的抗癌活性[Mol.Cancer.Ther.，2006，5(5)：1309-1317]。

苯并噁嗪二酮的結(jié)構(gòu)中富含氫鍵供體和受體，可與生物大分子形成較強(qiáng)的相互作用，在多個(gè)領(lǐng)域展現(xiàn)出了良好的生物活性：如抗過敏活性[J.Med.Chem.，1985，28(1)：24-27]、抗腫瘤活性[WO2002092083]和除草活性[Pestic.Sci.，1999，55(3)：281-287]等。

Loev等[Journal of Medicinal Chemistry,1985,28(1):24]利用鄰氨基苯酚與草酰氯在沸騰的甲苯中反應(yīng)，得到了苯并噁嗪二酮，并在此基礎(chǔ)上設(shè)計(jì)、合成了一系列苯并噁嗪-2,3- 二酮化合物，并研究了其對大鼠被動(dòng)皮膚過敏(PCA)反應(yīng)的抑制作用。測試結(jié)果表明，苯并噁嗪-2,3-二酮類化合物1和2具有較好的PCA抑制活性。

Xiong等[WO 02/092083 A1]設(shè)計(jì)、合成了苯并噁嗪二酮類化合物3(方案2)，并且該化合物被鑒定為有效的半胱氨酸蛋白酶級聯(lián)激活劑和腫瘤細(xì)胞凋亡的誘導(dǎo)劑。

發(fā)明內(nèi)容

本發(fā)明解決的技術(shù)問題是提供一類8-(苯并呋喃-5-基)苯并噁嗪二酮、其制備方法、藥物組合物和用途。

為解決本發(fā)明的技術(shù)問題，本發(fā)明提供如下技術(shù)方案：

本發(fā)明技術(shù)方案的第一方面是化學(xué)結(jié)構(gòu)式Ⅰ所示的8-(苯并呋喃-5-基)苯并噁嗪二酮：

其中，R選自：氫、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直鏈烷基或支鏈烷基；R¹選自：氫、C₁～C₂烷基。

進(jìn)一步的，優(yōu)選的化合物選自：6-烯丙基-8-(2-甲基苯并呋喃-5-基)-2H-苯并[b][1,4]噁嗪-2,3(4H)-二酮。

本發(fā)明技術(shù)方案的第二方面是提供了第一方面所述的8-(苯并呋喃-5-基)苯并噁嗪二酮的制備方法，其特征在于它的制備反應(yīng)如下：

其中，R選自：氫、C₁～C₂烷基、C₃～C₄直鏈烷基或支鏈烷基；R¹選自：C₁～C₂烷基， X選自:溴或碘，或R¹X選自:碘甲烷、碘乙烷、溴乙烷、硫酸二甲酯或硫酸二乙酯。