[發明專利]組合ALS療法

在審

• 申請號: 201811116043.0
• 申請日: 2012-07-12
• 公開（公告）號: CN109316480A
• 公開（公告）日: 2019-02-12
• 發明（設計）人: 杰西.錫達鮑姆;約翰.毛;法迪.馬利克;安德魯.A.沃爾夫
• 申請（專利權）人: 賽特凱恩蒂克公司
• 主分類號: A61K31/4985
• 分類號: A61K31/4985;A61K31/428;A61P25/28;A61P21/00
• 代理公司: 北京市柳沈律師事務所 11105
• 代理人: 余曉文

提供了用于治療受試者中ALS的方法，其包括向所述受試者施用治療有效量的利魯唑和治療有效量的CK?2017357。還提供了用于減少受試者中利魯唑暴露(例如C_max和/或AUC_24h)的方法，用于減少兩個或更多個受試者之間利魯唑暴露(例如C_max和/或AUC_24h)的差異的方法，用于減少受試者中利魯唑的總每日劑量的方法，增加受試者中利魯唑的半壽期的方法，用于減少受試者中利魯唑給藥頻率的方法，和用于在用利魯唑治療的受試者中減少不利事件的發生率和/或嚴重程度的方法。

本申請是國際申請日為2012年07月12日的申請號為201280034661.5的中國發明專利申請“組合ALS療法”的分案申請。

本申請要求2011年7月13日提交的美國申請號61/507,381，2012年4月24日提交的61/637,770，2011年10月7日提交的61/544,533，2012年5月14日提交的61/646,699，和2012年4月24日提交的61/637,759的優先權的權益，其每一個均就所有目的通過提述并入本文。

肌萎縮側索硬化(ALS)是神經系統的退行性和進行性病癥。ALS表征為脊髓和/或運動皮質的側柱中的運動神經元的進行性喪失。隨著運動神經元的進行性喪失，對骨骼肌的神經支配喪失，這導致無法行走(ambulate)，進行日常活動，并影響吞咽和呼吸。ALS是罕見并通常是致命的疾病；其進行可有所差異，但平均起來患者最終在診斷3年之內死亡。多數患者死于呼吸衰竭，其中支氣管肺炎和肺炎為主要死因。治療是支持性的，因為不存在治愈性療法(curative treatment)。

利魯唑(riluzole)目前是唯一批準用于治療ALS的藥物。盡管尚未知曉利魯唑的準確作用機制，但相信其通過抑制中樞神經系統中谷氨酸和其它神經遞質的過載造成的有害作用而起作用(參見，例如Couratier等,NeuroReport(1994),5(8):1012-14；Estevez等,Eur.J.Pharmacol.(1995),280(1):47-53；Rothstein等,J.Neorochem.(1995),65(2):643-51)。研究已經顯示利魯唑的血清和血漿濃度因人而有很大差異(參見，例如Groeneveld等,J.Neurol.Sci.(2001),191:310-13)。此種差異可在確定治療有效劑量并將其遞送至患者中導致困難，并可影響不利事件的發生率(incidence)和嚴重程度(參見，例如Groeneveld等,Neurology(2003),61:1141-43)。

6-乙炔基-1-(戊-3-基)-1H-咪唑并[4,5-b]吡嗪-2(3H)-酮(6-Ethynyl-1-(pentan-3-yl)-1H-imidazo[4,5-b]pyrazin-2(3H)-one)(亦稱作CK-2017357或CK-357)是快速骨骼肌肌鈣蛋白復合物的選擇性活化劑，其使快速骨骼肌對鈣致敏，并導致對神經遞質輸入的應答的擴增，肌力(muscle power)的增加，和肌肉疲勞的減少(參見，例如美國專利號7,598,248)。正在研究將CK-2017357用于治療罹患ALS的患者。通過增加快速骨骼肌纖維應答任何水平的神經元輸入而產生的收縮力，用CK-2017357進行的治療可改善日常生活的活動(例如行走，呼吸和進食)，減少入院，并可能延長罹患ALS的患者的存活。