[發明專利]西格列羧及其相關化合物的應用

在審

• 申請號: 201811114946.5
• 申請日: 2018-09-25
• 公開（公告）號: CN110934866A
• 公開（公告）日: 2020-03-31
• 發明（設計）人: 魯先平;寧志強;潘德思;孔一迪
• 申請（專利權）人: 深圳微芯生物科技股份有限公司
• 主分類號: A61K31/403
• 分類號: A61K31/403;A61P29/00;A61P9/10;A61P13/12;A61P11/00;A61P1/16
• 代理公司: 深圳市深佳知識產權代理事務所(普通合伙) 44285
• 代理人: 王仲凱

本發明涉及藥物技術領域，公開了西格列羧及其相關化合物的應用。本發明通過體外模型和動物模型闡述了西格列羧及其相關化合物在體外抑制成纖維細胞活化與基質產生、單核細胞活化與趨化活性，在肝纖維化動物模型中降低炎癥活動和組織纖維化面積，和已知的類似化合物相比，西格列他鈉顯示出更為顯著和不同的活性特點，具有更好的治療纖維化疾病的應用潛力。

技術領域

本發明涉及藥物技術領域，具體涉及西格列羧及其相關化合物的應用。

背景技術

西格列羧是西格列他鈉的活性產物，西格列他鈉是我國有自主知識產權的擬治療2型糖尿病的創新化合物，其可增加胰島素的敏感性、降低血糖和改善其他代謝綜合癥的藥理作用已經在離體與整體多種試驗模型上得到證實，兩者的結構式如下：

西格列羧目前所報道的適用癥為2型糖尿病，但是在纖維化疾病中并無相關報道。

纖維化(fibrosis)是一種病理生理過程，可發生于體內多種組織器官，其病理特征為器官組織內纖維結締組織增多，實質細胞減少。纖維化持續進展可導致器官結構破壞和功能減退乃至衰竭，屬于有致命威脅的病理類型。機體器官由實質和間質兩部分構成，實質部分是指器官的主要結構和功能細胞，間質部分由間質細胞和細胞外基質組成，主要維持組織器官形態結構和正常功能運轉。

外源或內源性因素引起的組織細胞損傷，會誘發局部的炎癥反應和修復過程。在損傷較小的情況下，修復過程包括有限的功能細胞增生和間質部分的補充；在損傷較大或者損傷因素持續存在時，修復過程也將持續進行，間質細胞活化產生的細胞外基質會侵占實質功能細胞的位置，從而改變組織結構和降低正常生理功能。因此本質上纖維化是組織遭受損傷后的正常修復反應，以保護組織器官的相對完整性。而過度的纖維化則會改變組織器官正常形態并削弱其功能。

幾乎所有的人體主要器官都可能發生纖維化病變，包括肺臟(如特發性間質性肺炎等)、心臟(肥厚性心肌病等)、肝臟(非酒精性脂肪肝、肝硬化等)、腎臟(慢性腎炎等)、骨髓(骨髓纖維化等)、皮膚(系統性硬化癥等)等組織器官都會累及。

纖維化病變是一個多因素多環節的病理過程，至少包括組織實質細胞損傷、炎癥反應、間質細胞活化以及基質形成。實質細胞損傷的外源因素常見的如藥物損傷，內源性因素包括自身免疫性損傷和代謝毒性(如脂毒性)；機體正常的炎癥反應過程通常是可控的，在免疫活化因素(外源感染、組織細胞損傷)消除后通過負反饋因子終止炎癥過程，但是如果刺激因素持續存在(慢性感染、自身免疫性抗原等)或免疫功能缺陷會形成慢性炎癥；損傷細胞和免疫細胞產生各種因子(轉化生長因子TGFβ或血小板源生長因子PDGFα/β等)刺激間質細胞活化、增殖并產生膠原等細胞外基質，上述刺激的持續存在造成基質累積和組織纖維化。因此，纖維化疾病的干預過程需要多個環節的參與。在目前的臨床治療中，纖維化仍是一個不可逆的疾病進展過程，常規治療包括皮質激素類和其它抗炎藥物、化療藥物和抗血小板源生長因子受體藥物，通常只能部分改善患者癥狀，主要治療目標仍為延緩疾病進展和維持正常生理功能，晚期患者只能接受器官移植作為挽救手段，因此，臨床治療方面存在巨大的臨床需求。

發明內容

有鑒于此，本發明的目的在于提供西格列羧及其相關化合物在纖維化疾病范疇中的系列應用。

本發明中所述西格列羧及其相關化合物為西格列羧或其立體異構體、幾何異構體、互變異構體、溶劑化物、代謝產物、晶型、無定形、藥學上可接受的鹽；

所述藥學上可接受的鹽為西格列他鈉或西格列他鉀，兩者的結構式如下：